恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液治療晚期肝癌伴乙型肝炎病毒感染患者的臨床療效

王 奡 俞 潔

近年來，我國肝癌發(fā)病率逐年升高，占全球總發(fā)病人數(shù)的55%左右，位居我國惡性腫瘤第二位[1]。肝癌發(fā)病的主要危險因素為乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，有數(shù)據(jù)顯示HBV感染人群與非感染人群原發(fā)性肝癌的發(fā)病比率為200∶1，甚至更高，考慮與病毒載量有關(guān)[2-3]。肝癌伴HBV感染患者發(fā)病率、感染率及病死率高，臨床診斷多處于中晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會。

對于肝癌伴HBV感染患者，臨床治療多以放化療為主，但效果不甚理想[4]。近年發(fā)現(xiàn)中藥在抗病毒、抗腫瘤、提高機(jī)體免疫力方面具有明顯優(yōu)勢，可在臨床中有效發(fā)揮治療作用[5]。康艾注射液具有益氣扶正，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用，被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌及慢性乙型肝炎等疾病的治療[6]。抗病毒治療具有重要臨床意義，可有效改善肝功能，提高患者生存期限及生活質(zhì)量[7]。恩替卡韋作為核苷類抗病毒藥物，被廣泛應(yīng)用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療[8]。我院對晚期肝癌伴HBV感染患者采用恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液進(jìn)行治療，旨在探討兩者聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果及對患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自2014年6月至2015年8月于我院就診的83例晚期肝癌伴HBV感染患者，采用隨機(jī)數(shù)字法按1∶1比例隨機(jī)分為觀察組(n=42)與對照組(n=41)。觀察組，男性24例，女性18例；年齡37～78歲，平均(57.23±4.59)歲；病理分型：原發(fā)性20例，繼發(fā)性22例；臨床分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期15例。對照組，男性26例，女性15例；年齡35～76歲，平均(56.48±4.25)歲；病理分型：原發(fā)性24例，繼發(fā)性17例；臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期12例。2組患者性別、年齡、病理分型及臨床分期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝癌規(guī)范化指南》[9]及《慢性乙肝肝炎防治指南(2010版)》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理等確診為肝癌；②HBV-DNA陽性，HBV病毒載量>103copy/ml；③乙型肝炎或乙型肝炎后肝硬化病史；④臨床分期Ⅲ、Ⅳ期；⑤無手術(shù)切除適應(yīng)證；⑥預(yù)期生存期>6個月；⑦所有患者均知情同意，并全程參加該項(xiàng)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①脂肪肝、酒精肝、自身免疫性肝病等肝臟疾病者；②近半年使用其他核苷酸類藥物、抗病毒藥物、化療藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物者；③HAV、HCV、HDV等重疊感染者；④凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病患者；⑤對本研究藥物過敏者；⑥心、脾、肺、腎等臟器功能不全者。

1.3 治療方法

所有患者均給予介入及常規(guī)保肝、止吐及抗感染等對癥支持治療。對照組給予康艾注射液(長白山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026868)50 ml加入250 ml葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/天。觀察組在此基礎(chǔ)上給予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，0.5 mg)口服，0.5 mg /次，1次/天。所有患者4周為1個療程，治療周期為5個療程。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

(1)依據(jù)Karnofsky(KPS)評分[11]評價生存質(zhì)量：①顯效：治療后KPS評分提高≥20分；②有效：治療后KPS評分提高>10分，但<20分；③穩(wěn)定：治療后KPS評分提高≤10分，或者分值無明顯變化；④無效：治療后KPS評分下降；生活質(zhì)量總有效=顯效+有效。(2)分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，檢測肝功能指標(biāo)，主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，ALB)；凝血功能4項(xiàng)，分別為凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原(Human Fibrinogen，F(xiàn)IB)；乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)及甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量比較

觀察組生活質(zhì)量有效率為71.43%，明顯高于對照組的39.02%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-22.219，P=0.026)(表1)。

表1 2組生活質(zhì)量有效率比較(例，%)

2.2 肝功能指標(biāo)比較

治療后，2組ALT、AST及TBil均顯著下降(P<0.05)，ALB升高(P<0.05)。與對照組比較，觀察組ALT、AST及TBil下降幅度更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-28.235，P=0.000；t=-25.010，P=0.000；t=-25.017，P=0.000)；ALB(38.21±3.36 vs 35.92±3.13)上升幅度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.214，P=0.002)(表2)。

2.3 凝血功能比較

治療后，2組PT、APTT、TT及FIB均顯著下降(P<0.05)。與對照組比較，觀察組PT(14.92±1.95 vs 18.83±2.21)、APTT(47.31±3.84 vs 52.06±3.93)、TT(17.93±1.30 vs 19.95±1.42)及FIB(3.92±0.83vs 5.11±0.88)下降幅度更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-28.539，P=0.000；t=-25.568，P=0.000；t=-26.755，P=0.000；t=-26.335，P=0.000)(表3)。

表2 2組肝功能指標(biāo)比較

注：經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，*為與治療前比較，P<0.05。

表3 2組凝血功能比較

注：經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，*為與治療前比較，P<0.05。

2.4 HBV-DNA及AFP水平比較

治療后，2組HBV-DNA及AFP水平均顯著下降(P<0.05)。與對照組比較，觀察組HBV-DNA(2.62±0.93 vs 3.34±1.29)及AFP(4.26±1.34 vs 5.39±1.48)下降幅度更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-22.911，P=0.005；t=-23.644，P=0.000)(表4)。

表4 2組HBV-DNA及AFP水平比較

注：經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，*為與治療前比較，P<0.05。

3 討論

肝癌是臨床常見惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類生命健康。醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，HBV感染是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的最主要危險因素，血清HBV-DNA水平含量的升高與肝癌發(fā)病顯著相關(guān)，HBV-DNA進(jìn)入機(jī)體后影響DNA，最終病變導(dǎo)致肝癌發(fā)生[12]。其發(fā)病機(jī)制考慮與HBV基因的整合作用及乙肝病毒X蛋白(HBx)的致癌作用相關(guān)[13]。對中晚期肝癌伴HBV感染患者而言，在放化療保守治療延緩病情發(fā)展的同時，應(yīng)給予長期抗病毒治療，提高患者生活質(zhì)量[14]。

康艾注射液主要由黃芪、人參及苦參等幾味中藥材組成，以發(fā)揮扶正培本、祛邪、抗腫瘤等功效，抑制肝纖維化生長[15]。黃芪健脾補(bǔ)中，益衛(wèi)固表，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，保肝、利尿、抗菌、抗衰老、抗應(yīng)激；人參大補(bǔ)元?dú)猓堂撋颍采褚嬷牵捎行岣邫C(jī)體免疫力，保肝護(hù)腎，抗腫瘤，抗病毒；苦參清熱燥濕，抑制癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫力，有效抗病毒；其中苦參的主要成分苦參素可有效抑制HBV-DNA復(fù)制過程中Hsc70的異常表達(dá)[16]。恩替卡韋屬于核苷類似物，高耐藥基因屏障強(qiáng)，對HBV-DNA的復(fù)制可快速有效抑制，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)下降，損傷修復(fù)，半衰期長，耐藥性低；較拉米夫定等藥物具有絕對優(yōu)勢作用[17]。

在肝功能指標(biāo)檢測中，ALT及AST主要反映肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)性損傷程度，ALT是最為敏感，1%的肝細(xì)胞發(fā)生壞死時，血清ALT水平即可升高1倍；當(dāng)AST持續(xù)升高，且數(shù)值超過ALT時提示肝實(shí)質(zhì)損害嚴(yán)重[18]。TBil反映肝臟分泌及排泄功能，TBil升高提示肝細(xì)胞變性壞死，膽紅素代謝障礙，膽汁淤積。ALB反映肝臟合成功能，ALB降低提示肝細(xì)胞減少，肝臟儲備功能下降，預(yù)后差[19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后ALT、AST及TBil均顯著下降，ALB升高，觀察組肝功能指標(biāo)改善幅度更為顯著，提示恩替卡韋與康艾注射液聯(lián)合使用可促進(jìn)肝細(xì)胞代謝功能，膽紅素排泄增多，肝臟負(fù)荷減輕，肝功能得以改善，進(jìn)而抑制乙肝病毒的復(fù)制作用。

肝臟是人體蛋白質(zhì)及多種酶的合成場所，儲備、代償及再生能力強(qiáng)，人體血漿中絕大多數(shù)凝血因子、抗凝血因子及纖維蛋白溶解因子均在肝臟合成，故肝臟在維持凝血系統(tǒng)平衡過程中發(fā)揮重要臨床作用。肝臟損害程度與血漿凝血因子的減少呈正相關(guān)，隨著肝功能損害 的嚴(yán)重，凝血因子合成減少，凝血功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)2組治療后PT、APTT、TT及FIB均顯著下降，且觀察組下降幅度更為顯著。

肝癌伴HBV感染患者細(xì)胞免疫功能紊亂，導(dǎo)致病毒長期存在，肝癌發(fā)生發(fā)展。HBV-DNA水平與肝癌細(xì)胞水平呈正相關(guān)，控制HBV-DNA水平含量可有效緩解病情發(fā)展[20]。AFP是肝癌特異性腫瘤標(biāo)志，隨著病情惡化，AFP含量急劇升高。本研究治療后，2組HBV-DNA及AFP水平均顯著下降，觀察組下降幅度更為顯著，提示兩藥聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，減少病毒侵襲。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液治療晚期肝癌伴HBV感染的臨床療效顯著，可以有效改善患者肝功能及凝血功能，降低HBV-DNA及AFP水平，提高生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

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