成人Still病合并沙門菌骨髓炎一例并文獻復習

覃文，忻霞菲，周麗，王庭輝

成人Still病（adult onset Still's disease，AOSD）是以高熱、一過性皮疹、關節炎（痛）為主要臨床表現，伴周圍血白細胞計數（WBC）升高、肝脾及淋巴結腫大等系統受累的結締組織病（connective tissue disease，CTD），發病時常與感染性疾病難以鑒別。沙門菌是人畜共生的革蘭陰性（G-）桿菌，沙門菌骨、關節感染多見于兒童或存在鐮狀細胞貧血、免疫缺陷、糖尿病、膠原性疾病等基礎疾病的人群，在健康成年人中比較罕見［1］。而CTD合并沙門菌骨、關節感染，如不經積極治療，常導致嚴重的關節殘疾。本文報道1例AOSD合并沙門菌骨髓炎患者，分析CTD合并沙門菌骨、關節感染的臨床特征，并復習相關文獻。

1 病例簡介

患者，女，44歲，因“發熱、關節痛3 d”于2013年2月入住寧波市第一醫院。患者3 d前無明顯誘因出現持續高熱，最高體溫40 ℃，伴畏寒，伴雙膝關節疼痛，無皮疹，無腹痛、腹瀉，無惡心、嘔吐，無咳嗽、咳痰，無尿頻、尿急，自服“退熱”藥物治療后無好轉，為進一步診治入院。患者9年前因“高熱、多關節腫痛、白細胞升高”于外院診斷為“AOSD”，予“潑尼松40 mg/d、甲氨蝶呤片”治療后好轉，“潑尼松”逐漸減量至10 mg（3次/d）維持，病情控制尚可；有“高血壓病”史，口服“纈沙坦氫氯噻嗪1片/d”，血壓控制可。既往有“腦出血”病史，保守治療后好轉，未遺留明顯軀體功能障礙。有“頭孢類”藥物過敏史。

入院查體：意識清晰，體溫38.7 ℃，心率120次/min，呼吸18次/min，血壓122/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），滿月臉，急性病容，皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音略粗。律齊，無雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，移動性濁音陰性。雙膝腫脹、輕壓痛；雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級。入院后查血常規：白細胞計數（WBC）17.5×109/L〔參考范圍（4.0～10.0）×109/L〕，中性粒細胞分數0.925（參考范圍0.400～0.750），血小板計數（PLT）72×109/L〔參考范圍（125～350）×109/L〕；血生化：清蛋白（ALB）31 g/L（參考范圍40～55 g/L），乳酸脫氫酶（LDH）424 U/L（參考范圍120～250 U/L），γ-谷氨酰基轉移酶（GGT）162 U/L（參考范圍7～45 U/L），堿性磷酸酶（AKP）130 U/L（參考范圍50～135 U/L）；超敏C反應蛋白（hs-CRP）133.45 mg/L（參考范圍≤8.00 mg/L）；紅細胞沉降率（ESR）40 mm/1 h（參考范圍≤20 mm/1 h）；血清鐵蛋白（SF）842.5 μg/L（參考范圍23.0～338.0 μg/L）；免疫球蛋白G（IgG）1 910 mg/dl（參考范圍751～1 560 mg/dl），免疫球蛋白A（IgA）45.6 mg/dl（參考范圍82.0～453.0 mg/dl）；中性粒細胞CD64指數（PMNCD64）3.56（參考范圍≤1.00）；抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（CCP）、尿便常規、凝血功能、結核抗體、腫瘤指標、甲狀腺功能、TORCH、HIV、梅毒、肝炎陰性；心臟及腹部彩超、雙膝關節正側位片未見明顯異常；心電圖：竇性心動過速；胸部CT：右肺中葉、雙肺下葉少許慢性炎癥。

入院診斷：（1）感染性發熱，反應性關節炎？（2）AOSD；（3）高血壓；（4）腦卒中后。予美羅培南針0.5 g（1次/8 h），甲潑尼龍8 mg（2次/d）抗感染、控制原發病，2 d后血培養提示“沙門菌”，此時患者雖體溫恢復正常，但雙膝關節疼痛無緩解，雙膝關節MRI提示“雙側股骨、脛骨、髕骨彌漫性異常信號”（見圖1），后行骨活檢（見圖2、3，本文彩圖見本刊官網www.chinagp.net電子期刊相應文章）及骨髓培養提示“鼠沙門菌”，診斷為“沙門菌骨髓炎”。先后予美羅培南針、氨曲南針、頭孢哌酮他唑巴坦針等抗感染治療2個月余及外科手術清創引流治療后，患者體溫控制，但感染部位仍出現多處骨梗死、竇道形成，導致下肢癱瘓。

2 文獻復習

檢索Ovid、PubMed、Google、萬方數據知識服務平臺、維普網等數據庫，獲得2006年以來國外文獻9篇［2-10］共10例關于CTD合并沙門菌骨、關節感染的文獻報道，結合本文1例，共11例分析如下。

2.1 一般資料 11例患者中男3例，女8例；年齡18～69歲，中位年齡44歲；病程1.5～324.0個月，中位病程48.0個月；系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）合并6例，類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）合并4例，AOSD合并1例。患者均長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑治療，4例RA患者起病前均予生物制劑治療（依那西普2例，英夫利昔單抗2例）；3例患者起病前曾行關節置換術（其中2例RA患者均因“右膝關節畸形”置換右膝關節，1例SLE患者因“雙側股骨頭無菌性壞死”行“全髖關節置換術”）；2例患者起病前曾有不潔飲食史，1例起病前有勞累史，其他患者無明顯誘因。

2.2 臨床表現及實驗室檢查 11例患者常見臨床表現包括骨痛11例，發熱9例，消化道癥狀2例；感染部位包括下肢長骨6例，髖關節3例，恥骨聯合1例，左肘1例。11例患者均有不同程度的C反應蛋白（CRP）水平升高，平均（132.0±26.2）mg/L；9例患者WBC正常，2例患者WBC升高；3例患者為腸炎沙門菌感染，2例為鼠傷寒，1例為D組沙門菌，1例為非傷寒沙門菌，其余4例無具體描述。

2.3 診斷 SLE患者符合美國風濕病學會（ACR）分類標準［11］，RA患者均符合ACR/EULAR分類標準［12］，AOSD符合Bruno標準［13］。3例患者行骨活檢明確診斷，其他8例根據關節腔穿刺培養或滑膜活檢結合影像學檢查明確診斷。

2.4 治療及預后 患者均予以抗生素保守治療，6例患者聯合手術治療。常用抗生素包括喹諾酮類6例（5例環丙沙星，1例莫西沙星），頭孢曲松5例。5例患者痊愈，1例復發，3例遺留骨/關節功能障礙，2例失訪。

3 討論

圖1 膝關節周圍可見多處軟組織膿腫形成Figure 1 Multiple soft tissue abscesses around the knee joint detected by MRI

圖2 脛骨上端骨髓病理（HE染色，×10）Figure 2 Pathological findings of the marrow in the proximal tibia

近年來，CTD患者生存期不斷延長，感染已成為CTD最重要的死亡原因之一［14］。由于激素、免疫抑制劑的長期應用，CTD患者合并感染的風險較正常人高，文獻報道，SLE患者合并感染的概率為14%～50%［15］，使用激素的RA患者發生感染的風險是不使用激素者的1.67倍［16］，嚴重感染常導致患者原發病加重，甚至死亡。雖然沙門菌骨、關節感染并非常見，但一旦發生，即可能導致快速進展的骨質破壞甚至關節功能喪失，需引起臨床醫生的足夠重視。

急性骨髓炎多見于兒童，在發達國家兒童中的發病率約為8/10萬，在發展中國家以慢性骨髓炎多見。在健康人群中，金黃色葡萄球菌是引起骨髓炎的最常見細菌，沙門菌骨感染僅占所有骨髓炎的0.45%［17］；然而，CTD合并沙門菌骨感染并非罕見，HUANG等［18］回顧性分析了近20年來3 127例SLE患者合并骨髓炎的情況，發現29例患者病程中發生骨髓炎，其中沙門菌感染占59%，高于非CTD患者的感染率。CTD易發生沙門菌感染的原因仍不確切，其可能機制包括低補體血癥、吞噬功能缺陷、蜂窩缺陷及免疫抑制劑等藥物的應用等［19］。

圖3 股骨下端骨髓病理（HE染色，×10）Figure 3 Pathological findings of the marrow in the distal femur

本研究發現，CTD合并沙門菌骨感染以女性多見，以SLE患者為主，其次為RA；患者均長期應用糖皮質激素或免疫抑制劑治療，RA患者均予生物制劑治療，3例患者起病前曾行關節置換術，1例曾有股骨頭無菌性壞死。既往文獻報道，SLE合并沙門菌骨髓炎的高危因素包括激素和免疫抑制劑應用、原發病活動及股骨頭壞死［9］，CTD原發病活動常需要大量激素、免疫抑制劑的應用，長期激素的應用又易導致股骨頭壞死，股骨頭壞死導致血流不暢甚至血管受壓，為菌血癥、膿毒性關節炎的發生創造了條件。而本研究發現，生物制劑的應用及關節置換手術可能亦為其高危因素。

CTD合并沙門菌骨感染的好發部位為下肢長骨，其次為髖關節，與其他骨髓炎的好發部位基本一致；最常見的臨床表現為骨痛，其次為發熱，多數患者WBC不升高，因此起病早期常難以與原發病活動引起的發熱、關節痛鑒別，而延誤病情。然而，本研究發現CTD合并沙門菌骨感染患者常見CRP急劇升高，SUH等［19］報道，CTD患者CRP高于50 mg/L多強烈提示感染，而本研究11例患者CRP水平均高于50 mg/L；此外，KIM等［20］報道，沙門菌骨感染血培養的陽性率可達71%。因此，一旦發現原發病難以解釋的骨痛及CRP水平升高，應盡量留取血液、關節液、骨髓培養以早期明確診斷。

CTD合并沙門菌骨感染大多預后不佳，本文11例患者均予以長程抗生素治療（超過2個月），大部分患者聯合外科切排手術或引流治療。但僅有5例患者痊愈，其余多遺留關節功能殘疾或復發；最常用的抗生素為環丙沙星及頭孢曲松。在抗生素的選擇方面目前尚無隨機對照研究，常用抗生素為氯霉素、三代頭孢及喹諾酮類；其中，環丙沙星因能進入巨噬細胞，可能殺滅細胞內沙門菌而被廣泛應用［20］。

總之，CTD合并沙門菌骨髓炎并非罕見，但其臨床癥狀無特異性，容易誤診，且致殘率高，需引起臨床重視。CTD患者一旦出現骨關節疼痛，合并CRP持續升高，需考慮骨髓炎可能，早期積極治療，盡可能保留患者關節功能。

作者貢獻：覃文進行文章的構思與設計、文獻/資料收集，撰寫論文及修訂；忻霞菲進行文章的可行性分析，對文章整體負責，并監督管理；王庭輝進行文獻/資料整理；周麗負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

［1］TONOGAI I，HAMADA Y，HIBINO N，et al.Salmonella osteomyelitis of the distal radius in a healthy young adult patient：report of a rare case and literature review［J］.J Med Invest，2015，62（1/2）：97-99.DOI：10.2152/jmi.62.97.

［2］SKY K，ARROYO R A，COLLAMER A N，et al.Salmonella septic arthritis in a patient receiving etanercept：case report and review of the literature［J］.Mil Med，2013，12（178）：e1384-1387.DOI：10.7205/MILMED -D-13-00284.

［3］OE K，WADA T，OHNO H，et al.Salmonella septic arthritis following total knee arthroplasty for rheumatoid arthritis in a patient receiving etanercept［J］.J Orthop Sci，2011，16（2）：258-262.DOI：10.1007/s00776 -011-0023-9.

［4］KIM S S，PERINO G，BOETTNER F，et al.Salmonella septic arthritis of the knees in a patient with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2013，22（7）：740-743.DOI：10.1177/0961203313491022.

［5］KUMAR V A，KRISHNA S，THILAK J，et al.Salmonella typhimurium in the hip：look before a SLE patient leaps［J］.Trop Doct，2011，41（3）：166-167.DOI：10.1258/td.2011.110015.

［6］MARZOUK S，AOUD E I，HRIZ H，et al.Salmonella enteritidis arthritis complicating systemic lupus erythematosus［J］.Chir Main，2013，32（6）：420-423.DOI：10.1016/j.main.2013.08.002.

［7］BUBONJA-SONJE M，RUBINIC D，ANIC F，et al.Salmonella enterica arthritis in a patient with rheumatoid arthritis receiving antitumour necrosis factor therapy［J］.West Indian Med J，2013，62（3）：270-272.

［8］EL-HERTE R I，HAIDAR R K，UTHMAN I W，et al.Salmonella enteritidis bacteremia with septic arthritis of the sacroiliac joint in a patient with systemic lupus erythematosus：case report and review of the literature［J］.J Med Liban，2011，59（4）：235-237.

［9］ELERA-FITZCARRALD C，ALFARO-LOZANO J L，PASTORASURZA C A，et al.Garre's sclerosing osteomyelitis caused by salmonella group D in a patient with systemic lupus erythematosus：an unusual complication［J］.Clin Rheumatol，2015，34（12）：2155-2158.DOI：10.1007/s10067-015-3092-x.

［10］MAKKUNI D，KENT R，WATTS R，et al.Two cases of serious foodborne infection in patients treated with anti-TNFa.Are we doing enough to reduce the risk?［J］.Rheumatology（Oxford），2006，45（2）：237-238.DOI：10.1093/rheumatology/kei123.

［11］HOCHBERG M C.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725.DOI：10.1002/1529-0131（199709）40：9<；1725：：AIDART29>；3.0.CO；2-Y.

［12］ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN A J，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative［J］.Arthritis Rheum，2010，62（9）：2569-2581.DOI：10.1002/art.27584.

［13］MAHROUM N，MAHAGNA H，AMITAL H，et al.Diagnosis and classification of adult Still's disease［J］.J Autoimmun，2014（48/49）：34-37.DOI：10.1016/j.jaut.2014.01.011.

［14］FALAGAS M E，MANTA K G，BETSI G I，et al.Infection related morbidity and mortality in patients with connective tissue diseases：a systematic review［J］.Clin Rheumatol，2007，26（5）：663-670.DOI：10.1007/s10067-006-0441-9.

［15］AL-RAYES H，AL-SWAILEM R，ARFIN M，et al.Systemic lupus erythematosus and infections：a retrospective study in Saudis［J］.Lupus，2007，16（9）：755-763.DOI：10.1177/0961203307079943.

［16］DIXON W G，SUISSA S，HUDSON M，et al.The association between systemic glucocorticoid therapy and the risk of infection in patients with rheumatoid arthritis：systematic review and metaanalyses［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（4）：1-14.DOI：10.1136/annrheumdis-2011-200702.

［17］PELTOLA H，P??KK?NEN M.Acute osteomyelitis in children［J］.N Engl J Med，2014，370（4）：352-360.DOI：10.1056/NEJMra1213956.

［18］HUANG J L，HUNG J J，WU K C，et al.Septic arthritis in patients with systemic lupus erythematosus：salmonella and nonsalmonella infections compared［J］.Semin Arthritis Rheum，2006，36（1）：61-67.DOI：10.1016/j.semarthrit.2006.04.003.

［19］SUH C H，JEONG Y S，PARK H C，et al.Risk factors for infection and role of C-reactive protein in Korean patients with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Exp Rheumatol，2001，19（2）：191-194.

［20］KIM B K，DAN J，LEE Y S，et al.Salmonella osteomyelitis of the femoral diaphysis in a healthy individual［J］.Am J Orthop（Belle Mead NJ），2014，43（10）：E237-239.