血液高凝狀態與糖尿病血管并發癥的關系研究進展*

王丹丹，李東哲，史 碩，宋妤軒，陳志宏，宋成軍

（承德醫學院人體解剖學教研室，河北承德 067000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病[1]。隨著人們生活水平的日益提高，繼心血管病、腫瘤之后，糖尿病已成為第三大威脅人類健康的慢性疾病，影響了約3.8億人，預計在2035年將達到5.9億人，相當于每10秒出現約3名以上的糖尿病患者（國際糖尿病聯合會，2013）。糖尿病的慢性性質、其并發癥的嚴重程度及控制糖尿病的必要手段等，不僅給患者個人和家庭，同時也給社會帶來了嚴重的經濟負擔。

糖尿病是心肌梗死、中風和周圍血管疾病發生發展的主要危險因素之一[2]。研究發現，糖尿病患者患心臟病和中風的幾率是正常人的四到五倍；而且，心血管并發癥是1型糖尿病和2型糖尿病患者發病和死亡的主要原因[3-5]。1型糖尿病主要是在兒童和青少年時期發病，患者早期就有較高風險患冠心病。同時，糖尿病也是導致慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）的主要危險因素之一，1型糖尿病和2型糖尿病患者患腎病的風險分別大約是30%和20%[6]。而糖尿病腎病是導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）最常見的病因，且糖尿病腎病也是心血管疾病的一個獨立危險因素[7]。有研究顯示[8]，促凝狀態提示糖尿病血管并發癥發展。為此，本文對D-二聚體、血漿組織型纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等促凝因子與糖尿病血管并發癥的關系進行綜述，以探討血凝過快與1型糖尿病和2型糖尿病血管并發癥發生發展的關系。

1 糖尿病血管并發癥的發病機制

糖尿病血管并發癥是由慢性高血糖狀態引起的，包括糖尿病大血管病變（腦血管病變、心血管病變等）和糖尿病微血管病變（糖尿病腎病、視網膜病變等），是蛋白質不可逆非酶糖化、細胞氧化還原電位改變、氧化應激增加、內皮功能障礙和高凝狀態發生發展的結果[8-9]。

血管內皮細胞具有發生細胞內高血糖的特殊風險，葡萄糖可不通過胰島素的作用，經被動擴散進入血管內皮細胞。血管內皮細胞內葡萄糖的積聚使醛糖還原酶催化葡萄糖轉變為山梨醇，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉化為果糖。上述反應與NADPH氧化為NADP+及NAD+還原為NADH同時發生。由于葡萄糖通過被動擴散這條途徑過多進入血管內皮細胞，使細胞內NADPH消耗和NADH/NAD+比值增加，因此導致了氧化還原電位的改變[4]。

高血糖導致NADH/NAD+比值升高，糖酵解速度加快，從而增加了糖酵解中間體甘油二酯的“從頭”合成和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的后續活化。PKC活化可干擾一氧化氮的合成，促進糖尿病患者的高凝狀態及血栓形成，使血管通透性和收縮力增加，刺激細胞外基質合成及基底膜增厚，從而促進糖尿病微血管病變的發生和發展。由于NADH/NAD+比值的升高依賴NADH氧化酶活化，因此導致超氧化物生成增加。NADH氧化酶還可氧化低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）對內皮細胞具有細胞毒性作用，且能促進一氧化氮水平的降低，因此導致了內皮功能障礙[10]。內皮細胞受損時可釋放促凝物質，如vWF、PAI-1和血栓素A2（thromboxan A2），內皮功能障礙因此而導致了促凝狀態[11]。

高血糖情況下，蛋白質暴露于醛糖可被糖基化和氧化。最初，蛋白質的氨基與葡萄糖縮合形成不穩定的可逆的席夫堿產物，席夫堿產物發生重排形成更穩定的產物—Amadori產物（如糖化血紅蛋白），Amadori產物再經過重排反應后，形成不可逆的晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs），而與AGEs相關的分子獲得新特性并變成氧化劑。這一過程使活性氧的產生增加，促進氧化應激并阻止一氧化氮的釋放，從而導致血管病變；另外，AGEs也可降低內皮衍生的一氧化氮的生物利用度和活性，進一步損害血管的活性[12]。

高血糖引起的血管損傷、氧化應激和慢性血流動力學改變可導致動脈粥樣硬化和動脈血栓形成。動脈粥樣硬化初期，基質蛋白聚糖抑制LDL循環并誘導其氧化，這些氧化的脂蛋白可刺激生長因子的分泌，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGFs）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF），以及趨化因子，如單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等[13]。上述因子可促進血管新生、舒張血管、有效清除血液中的LDL，防止其在血管壁沉積。因此，在動脈粥樣硬化的最初階段，血栓形成是罕見的。但隨著疾病的進展，斑塊裂縫和潰瘍的形成，高度暴露了促進血栓形成的物質，如組織因子（tissue factor，TF）、vWF，促進血小板黏附和聚集，從而促使血栓快速生長。這種情況多發生在纖維層薄、且有大量脂質的斑塊中，以及那些有高濃度TF的斑塊中。除了參與血栓形成外，活化的血小板還可釋放生長因子，從而促進單核細胞向動脈粥樣硬化斑塊聚集，刺激成纖維細胞、平滑肌細胞的增生，加劇動脈粥樣硬化。

因此，血凝過快在糖尿病血管并發癥中發揮著重要作用。1型糖尿病和2型糖尿病患者體內多種促凝血生物標志物，如D-二聚體、PAI-1等水平升高，且這些生物標志物在患有血管并發癥的患者中水平升高的更明顯[14]。

2 促凝血標志物D-二聚體、PAI-1與糖尿病血管并發癥

血液凝固過程中形成的纖維蛋白被分解液化的過程，叫纖維蛋白溶解。纖溶系統由纖溶酶原激活物、纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶抑制物等組成。纖溶酶是由無活性的纖溶酶原轉變而來的一種活性酶，其主要功能為降解纖維蛋白。纖溶酶原激活物有t-PA和尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）。纖溶活性異常增強，即纖溶亢進，纖溶亢進分為原發性纖溶亢進和繼發性纖溶亢進，其中繼發性纖溶亢進包括血液高凝狀態、彌散性血管內凝血、腎臟疾病等。有研究發現，血液高凝狀態在糖尿病血管并發癥的發生發展中起重要作用。

2.1 D-二聚體與糖尿病血管并發癥二聚體是一種纖維蛋白降解產物（fibrin degradation product，FDP），能特異性地反映繼發性纖維蛋白溶解活性。D-二聚體增高見于繼發性纖維蛋白溶解功能亢進。

龍兆豐等[15]發現，伴有蛋白尿的2型糖尿病患者D-二聚體血漿水平高于尿蛋白正常的糖尿病患者。在一項關于患有1型糖尿病、2型糖尿病的兒童和青少年的研究中，El Asrar等[16]觀察到患有糖尿病微血管并發癥的兒童D-二聚體血漿水平增加，且D-二聚體血漿水平與UAER有關。Domingueti等[17]已證實，伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者D-二聚體水平高于尿白蛋白正常的1型糖尿病患者。因此提示，糖尿病患者的高凝狀態可能促進微血管并發癥的發展。在一項關于2型糖尿病患者的研究中，Wakabayashi等[18]發現D-二聚體水平與微量白蛋白尿有關，且UAER與CIMT顯著相關，提示血液高凝狀態可能與糖尿病患者動脈粥樣硬化及腎小球功能障礙有關。Soares等[19]檢測了2型糖尿病女患者的D-二聚體血漿水平，發現伴有頸動脈斑塊的2型糖尿病女患者D-二聚體血漿水平高于無頸動脈斑塊的2型糖尿病女患者，提示在糖尿病患者中，D-二聚體血漿水平與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關。Nwose等[20]檢測了343人的D-二聚體血漿水平，并將這343人分為七組：正常對照組、糖尿病家族史組、有/無心血管疾病的糖尿病前期組、有/無心血管疾病的糖尿病組及單純心血管疾病組，結果顯示：隨著糖尿病和心血管并發癥的進展，D-二聚體血漿水平逐漸增高，表明D-二聚體血漿水平可提示糖尿病及大血管并發癥的進展。在對伴有頸動脈粥樣硬化斑塊的2型糖尿病患者的研究中，Krupinski等[21]人研究表明，D-二聚體血漿水平有助于診斷易形成血栓的糖尿病患者。

2.2 PAI-1與糖尿病血管并發癥PAI-1是一個分子量為50kDa的糖蛋白，它通過抑制t-PA，有效地抑制纖溶酶形成，導致纖維蛋白降解減少，可為血液高凝狀態的形成創造有利條件。

Targher等[22]評估了無血管并發癥的1型糖尿病患者的PAI-1血漿水平，發現這些1型糖尿病患者PAI-1水平高于健康個體；此外，他們還觀察到伴有晚期微血管并發癥的1型糖尿病患者PAI-1水平高于伴有早期微血管并發癥或無并發癥的1型糖尿病患者。其它研究也表明，伴有腎病的糖尿病患者PAI-1水平高于無腎功能不全的糖尿病患者[23-24]。Hagiwara等[25]則通過RT-PCR實驗分析了1型糖尿病大鼠模型和2型糖尿病大鼠模型腎組織中PAI-1的表達，發現這兩種模型腎組織中PAI-1表達增加，表明腎臟PAI-1可能在糖尿病腎病發病機制中起重要作用。Verkleij等[26]評估了伴或不伴有心血管病的2型糖尿病患者PAI-1血漿水平，發現伴有心血管病的2型糖尿病患者PAI-1水平升高。在一項關于伴有心肌梗死的1型糖尿病患者的研究中，Zareba等[27]發現，伴有心肌梗死的1型糖尿病患者的PAI-1水平高于患有心肌梗死的非糖尿病患者。Pratte等[28]也證實了1型糖尿病患者PAI-1血漿水平與冠狀動脈鈣化有聯系。

3 小結

在有血管并發癥的1型和2型糖尿病患者中，一些與血液高凝狀態相關的生物標記物發生了明顯變化。糖尿病時，血液高凝狀態在糖尿病血管并發癥的發展中起著非常重要的作用。因此，關于促凝血的生物標志物的研究，對于更好地了解糖尿病血管并發癥發生的病理生理機制具有重要意義。并且，這些生物標記物可能用于預測糖尿病患者發生心血管疾病和腎臟并發癥的風險，從而為提供有效的預防措施提供依據。