非小細胞肺癌EGFR罕見突變與EGFR-TKI靶向治療的研究進展

冷 嬌 綜述，李代蓉 審校

(重慶市腫瘤研究所腫瘤內科 400030)

肺癌發病率和病死率目前已躍居成為全球惡性腫瘤首位。2015年中國癌癥統計顯示，我國肺癌的發病人數和病死人數分別為73.33 萬例和61.02 萬例[1]。隨著醫學的不斷進步，近年來表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變陽性的晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者首選EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)靶向治療已是共識。EGFR突變主要集中在19號外顯子缺失和21號外顯子L858R點突變，這是EGFR-TKI分子靶向治療的最大獲益人群，已經在各種臨床研究中得到一致驗證，而EGFR罕見突變的NSCLC患者因突變率低，缺乏大型臨床研究作依據，因此對靶向藥物選擇尚未達成共識，但仍有一些回顧性研究和匯總分析結果為這部分患者的治療提供參考。本文通過對近年來EGFR罕見突變的NSCLC患者的靶向治療進行綜述，希望對以后這類罕見突變患者臨床EGFR-TKI的研究和使用有一定指導作用。

1 非小細胞肺癌EGFR罕見突變率

EGFR突變主要發生在18～21號外顯子，其中19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變又因其高突變率，常常被稱為EGFR常見突變，而其他EGFR突變因為突變率低，一般統稱為EGFR罕見突變。研究發現歐洲人約有10%～20%的NSCLC患者發生EGFR突變，而亞洲人EGFR突變的發生率更高，達到30%～60%[2]。首個關于EGFR突變率流行病學的前瞻性研究共納入了來自亞洲7個國家和地區1 482例患者，發現EGFR總體突變率為51.4%，此研究中除19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變以外，其余突變頻率均未超過5%，其中包括G719X、L861Q突變的突變率分別接近2%，以及S768I約1%[3]。2017年1項最新關于法國的肺癌生物標志物回顧性研究中分析了所有的EGFR突變患者，共收集了17 664例患者的分子和臨床數據，其中18、19、20和21外顯子突變的患者比例分別為5.5%、51.0%、5.5%和38.0%[4]。國外COSTA[5]同樣研究發現EGFR突變存在異質性，其中敏感突變19號外顯子缺失突變率接近45%、L858R突變接近35%，而罕見突變G719X和L861Q分別接近3%、S768約小于1.5%、20號外顯子插入突變接近7%、T790M突變小于1%、其余突變低于0.5%。這些研究發現罕見突變的突變率雖然較低，但仍有10%～15%的發生率，這在臨床研究中仍是不可忽略的部分。

2 不同EGFR罕見突變與TKI的療效

2.118號外顯子罕見突變 18號外顯子突變占NSCLC EGFR突變的3%～4%，主要表現為719位點的甘氨酸被絲氨酸、丙氨酸和半胱氨酸(G719S/A/C)替換，被替換后的氨基酸使得EGFR激酶活性增強。G719X突變在體外并沒有表現出與經典突變一樣的敏感性，盡管YUN等[6]研究證實G719X突變與EGFR野生突變相比增加了10倍EGFR活性，但是在體外研究中它并非像21號外顯子L858R突變一樣對吉非替尼敏感。在細胞實驗中，相比于21外顯子L858R突變，在表達18外顯子G719X的細胞中需要6倍的吉非替尼濃度才能達到同樣的抑制效果[7]。研究發現，G719X突變對TKI的敏感性雖然不及常見突變，但卻也并未表現出對TKI耐藥[8]。CHIU等[9]的研究是目前納入18號外顯子突變病例最多的臨床研究，比較了G719X突變與常見突變的療效，發現在78例G719X突變患者中客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為36.8%和72.4%，也證實與常見突變相比有更低的中位生存時間(6.3個月vs. 11.1個月)。KEAM等[10]分析了首爾國立大學醫院1 431例接受吉非替尼或厄洛替尼的NSCLC患者，發現罕見突變G719A的緩解率為33.3%。OTSUKA等[11]研究發現G719X突變接受吉非替尼和厄洛替尼治療后ORR和DCR分別為25.0%和59.3%。這個研究尤其指出厄洛替尼比吉非替尼在罕見突變方面有更好的療效，可以作為罕見突變的一二線治療。

18號外顯子插入突變除了G719X，還有E709X突變需要關注。相對G719X來說，它的敏感性更低[7]。但HEIGENER等[12]回顧性研究發現，阿法替尼治療經一線治療進展后的10例G719X突變患者，治療失敗時間僅僅2.6個月，而擁有E709X突變(18號外顯子缺失)的4例患者治療失敗時間長達12.2個月。這個結果提示E709X突變患者可能從阿法替尼治療中獲益，但因為E709X的低突變率且有限的研究病例，有待以后進一步臨床研究確認和隨訪追蹤。

2.219號外顯子罕見突變 19號外顯子突變除了常見的19號外顯子缺失突變，還有較少發生的19號外顯子嵌入突變和點突變。19號外顯子嵌入突變約占EGFR突變的0.2%。19號外顯子嵌入突變焦點在核苷2212～2234(K745_E746insIPVAIK)，主要為18個堿基對的插入，這大約占19號外顯子插入突變的41.4%[13-14]。HE等[13]研究發現19號外顯子嵌入突變似乎對EGFR-TKI治療敏感。同時也有兩個個案報道論證這個觀點，指出該突變對EGFR-TKI敏感[15]，尤其對厄洛替尼有效[16]。由于突變率極低，目前還缺少大量臨床數據作論據。19號外顯子點突變主要表現為D761Y，有研究認為它的出現可能與耐藥有關，但耐藥程度弱于20號外顯子T790M突變[17]。

2.320號外顯子罕見突變 現有研究報道中，20號外顯子突變常常與低ORR和無進展生存期(PFS)相聯系。CHEN等[18]收錄了3 910例肺癌患者，其中2 350例患者為野生型，1 560例患者為突變型。在20號外顯子突變的89例患者中，有62例患者接受了第一代EGFR-TKI治療。結果顯示這些患者的反應率和疾病控制率分別為8.1%和54.8%，中位PFS和總生存期(OS)分別為2.1個月和13.3個月。其中S768I突變的患者PFS為2.7個月，T790M突變的PFS為2.4個月，插入突變為1.9個月，而且發現復雜突變比單一突變有更好的PFS(2.7個月vs. 1.9個月)。但A763_Y764insFQEA突變是一個例外，雖然報道的標本量很小，但是在體外和體內試驗均發現它對吉非替尼、厄洛替尼敏感[19-20]。還需要關注的一個是S768I突變，YANG等[21]通過分析LUX-Lung 2、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 3項研究發現，該突變對阿法替尼治療敏感，中位PFS為14.7個月、中位OS尚未被報道。

T790M突變是20號外顯子突變之一，大量研究已經證實，T790M突變是EGFR-TKI治療的耐藥突變，通過其結構和分子分析表明，EGFR受體與這些突變結合時并沒有像常見突變一樣增加了受體的親和力[19]。T790M突變普遍被認為是EGFR-TKI治療后獲得性耐藥機制，耐藥成為限制EGFR-TKI臨床應用的瓶頸，即使EGFR-TKI初始治療有效的患者，大部分在用藥10個月左右都會出現不可避免的耐藥現象[22-23]。因此2015年主要針對T790M的第三代EGFR-TKI藥物AZD9291和Rociletinib被提出,并取得了良好的療效[24-25]。但有研究顯示，T790M突變的患者使用AZD9291和CO-1686一段時間后可能會再次發生耐藥現象，并提出C797S可能是其獲得性耐藥的機制之一[26]，目前針對這種新發現的突變尚在研究。

2.421號外顯子罕見突變 21號外顯子罕見突變主要表現為L861Q點突變，約占EGFR突變的2%。研究發現L861Q突變同G719X突變一樣同樣未表現出與常見突變相似的療效，但也未對TKI耐藥。KEAM等[10]的研究發現第1代EGFR-TKI對L861Q突變的緩解率達50%。日本的1項多中心回顧性[11]同樣也指出第一代EGFR-TKI對L861Q突變的RR為37.5%、DCR為87.5%。對于第2代分子靶向藥物，吳一龍等[21]通過分析LUX-Lung 2、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 3項研究的838例病例發現，L861Q突變患者對第2代EGFR-TKI分子靶向藥阿法替尼同樣敏感。在100例罕見突變患者(占12%)中，16例L861Q突變患者使用阿法替尼的ORR為 56.3%、PFS 為8.2個月、OS為17.1個月。對于第3代的EGFR-TKI，BANNO等[27]體外研究發現奧希替尼用于L861Q突變也是有一定療效，臨床研究目前尚缺少相關證據，期待未來進一步研究。

2.5罕見突變的復合突變 隨著檢測技術的不斷發展，EGFR的檢出率越來越高，尤其對于含有兩個及以上突變類型的復合突變，其中也包括部分含有罕見突變的復合突變被檢出。由于T790M突變被普遍認為是獲得性耐藥機制，所以帶有T790M突變的復合突變對1、2代EGFR-TKI藥物耐藥已是公認的事實。而對其他突變類型的復合突變研究發現，罕見突變的復合突變比單一罕見突變有更高的ORR，尤其是常見突變和罕見突變組成的復合突變有更好的生存狀況[10]。WU等[8]對使用第1代EGFR-TKI的32例患者的復合突變研究發現這些患者有56%的ORR，其中10例患者PFS超過10個月，有7例患者同時具有常見突變和罕見突變。這些患者中位PFS為3.5個月，OS為8.5個月。CHIU等[9]報道了19例帶有G719X突變的復合突變(G719X+L861Q、G719X+S768I)，研究顯示復合突變有88.9%的ORR。同時值得注意的是，復合突變的PFS比單一突變顯著延長(11.5個月vs. 6.3個月，P=0.01) 。雖然目前罕見突變的復合突變部分臨床研究顯示其療效優于單一罕見突變，但其機制尚不清楚，仍需要更多臨床研究作依據。

3 總結與展望

EGFR突變亞型對于EGFR-TKI靶向治療的預后及預測療效都有重要影響，通過分析各EGFR突變亞型對靶向藥物的療效，在臨床上對用藥選擇有重要指導作用。雖然有80%～90%的EGFR突變為常見突變，其療效已得到肯定，但仍有10%的罕見突變肺癌患者是否能夠從分子靶向藥物中獲益仍值得關注。對于罕見突變，雖然吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼已有部分研究針對G719X和L861Q罕見突變，并且有了證據證明其敏感性，但是我國自主研發的埃克替尼及AZD9291等還缺乏足夠的資料證明其敏感性，同時對于罕見突變尚只是一些小標本的臨床研究，而且像T790M突變或20號外顯子插入突變甚至第3代靶向藥物使用后發生C797S突變后的耐藥問題仍是一個挑戰。而且這些對于罕見突變的研究大部分都停留在回顧性分析，臨床上缺乏大型的前瞻性臨床研究做依據。未來需通過前瞻性多中心臨床研究和Meta分析等方法來追蹤EGFR罕見突變NSCLC患者采用EGFR-TKI治療的療效，為這部分患者的治療提供更多的治療選擇和臨床依據。