HMGB1與惡性腫瘤之間的相關性研究進展

2018-03-21 07:22:27綜述吳小松審校

重慶醫學 2018年28期

劉嘉綜述，吳小松審校

(重慶市急救醫療中心耳鼻咽喉科 400014)

惡性腫瘤是人們談之色變的一種惡性疾病，每年因其死亡的人數也在逐漸增加，聯合國癌癥研究機構指出到2030年因癌癥死亡的人數將達到1 300萬左右[1]，腫瘤的發生發展是一個多因子參與，復雜的多步驟過程，受到多種因素影響，但其死亡的主要原因是惡性腫瘤的復發和轉移造成臨近器官組織和全身各系統的變化。因此，如果能夠阻止腫瘤的復發和轉移過程將會給全人類帶來不可估量的價值，近些年的研究表明高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein， HMGB1)參與了多種惡性腫瘤發生發展過程，本文就近些年國內外對于HMGB1與惡性腫瘤之前的研究進展作一綜述。

1 HMGB1的結構

HMGB1于1973年首次在牛胸腺細胞中發現，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)中遷移速度快而得名。高遷移率族(HMG)蛋白包括3個家族，HMGA、HMGB、HMGN[2-3]，而HMGB家族又包括HMGB1、HMGB2、HMGB3，HMGB1屬于其中含量最豐富的一種蛋白，它由215個氨基酸構成，相對分子質量在30 000左右，此序列高度保守，定位于染色體13q12上，包含5個外顯子和4個內含子。HMGB1由3個結構域組成(A-box、B-box、C端)，N端主要是賴氨酸殘基，包含A-box和B-box，B-box與炎性反應有關，是導致炎性反應的主要結構域，而A-box能夠競爭性的抑制B-box的作用[4]。C端主要含有谷氨酸和天冬氨酸，其作用在于調節HMGB1和DNA之間的結合。

2 HMGB1的功能特點及分泌形式

HMGB1分布廣泛，在肝、心、脾、肺、腎及淋巴組織都有發現，除肝、腦組織主要存在于細胞外,在大多數組織HMGB1存在于細胞核內[5]。細胞核內的HMGB1主要功能是與DNA結合后，參與基因的重組、復制、轉錄調控等生命活動，并穩定核小體，所以有部分學者也把它叫做“DNA伴侶”。細胞外的HMGB1具有多種生物學效應，主要的作用是參與炎性反應。近年來的許多研究表明HMGB1還參與了如休克、創傷、免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病的發病過程[6]。

細胞外的HMGB1主要由兩種形式分泌產生，一種是主動分泌，一種是被動釋放。主動分泌HMGB1的一些細胞包括單核細胞、巨噬細胞等在受到諸如內毒素、腫瘤壞死因子及應激反應等的一些刺激作用下分泌其到細胞外[7]，還有如樹突狀細胞、NK細胞也能主動分泌HMGB1。而HMGB1的被動釋放主要是細胞死亡或者在受到損傷后，但是在凋亡細胞中卻存在爭議，早期的研究顯示在凋亡過程中HMGB1不能被乙酰化，因此阻止了其釋放到細胞外，然而也有研究表明在一些凋亡細胞中HMGB1也可以釋放到細胞外[8]。

3 HMGB1的信號通路

HMGB1能夠與許多細胞表面分子結合發揮其生物學效應。在與HMGB1結合的受體中最主要的兩種是晚期糖基化終末產物受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)和Toll樣受體(toll-like family of receptors，TLRs)。

RAGE是一種免疫球蛋白，是已經證明了的目前已知的HMGB1惟一高親和力受體，存在于多種細胞組織中[9]。HMGB1和RAGE結合后主要是通過兩條途徑來完成其生物學效應，一條途徑是通過激活細胞分裂周期蛋白42(cell division cycle protein 42，Cdc42)和家族鳥苷三磷酸酶(Rho family of small GTPases,Rho GTPases)進而調節細胞骨架重建、細胞遷移和神經軸突生長等[10]；另一條途徑是通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)進而激活p38、p42、p44、C-Jun氨基末端激酶(JNK)及核因子κB(NF-κB)等，導致炎性反應[11-12]。

Toll樣受體是一Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達在免疫細胞，在一些上皮細胞和成纖維細胞也有表達。其中與HMGB1關系最為密切的是TLR2和TLR4，TLR2和TLR4可以與HMGB1結合后激活NF-κB進而引起炎性反應[13-14]。

4 HMGB1和腫瘤

腫瘤發生發展的分子過程至今仍未完全闡明，通過已有的研究顯示，癌基因的激活和抑癌基因的失活、細胞外基質遭到破壞降解、腫瘤細胞浸潤轉移、新生血管形成等這些都和腫瘤發展的過程相關聯。腫瘤的發生發展與HMGB1有著千絲萬縷的聯系。

在正常生命體中，細胞的個數是保持相對穩定的，有增殖的細胞，也存在著凋亡的細胞，而在腫瘤細胞中這樣的平衡就會被打破。VOLP等[15]通過實驗觀察到HMGB1能夠通過抑制凋亡蛋白C-IAP2的增加，從而抑制了半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)，而caspases又是促凋亡發生的酶類，因此導致的細胞的凋亡受抑制。

腫瘤細胞的生長復制過程中需要大量的營養，因此需要構建自己的血管系統，在此過程中多種細胞因子誘導新生血管形成，其中VEGF就是最為重要的一種，研究顯示HMGB1能夠使VEGF的表達上調，而且可以使得細胞產生更多的細胞因子誘導新生血管形成[16]。

在腫瘤的浸潤轉移中HMGB1也起著重要的作用。研究顯示，HMGB1與RAGE結合后，激活MAPK等信號通路，從而激活金屬蛋白酶類，導致細胞外基質的降解，因此可以促進腫瘤的浸潤轉移，如果阻斷HMGB1與RAGE的相互結合就可以抑制這些信號通路的作用，從而抑制了腫瘤細胞的浸潤和轉移[16]。

目前的研究證明，在大多數腫瘤的臨床研究中都發現了HMGB1存在著過度表達。肖建彪等[17]通過免疫組織化學染色檢測了48例癌組織和48例癌旁組織，結果 HMGB1在惡性腫瘤組織中陽性率為89.6%、癌旁組織陽性率為77.1%、癌組織強陽性率為54.1%、癌旁組織強陽性率為6.5%,得出結論HMGB1在多種惡性腫瘤組織中呈強陽性表達,其可能是鑒別正常組織與癌組織潛在的生物學標志物。

4.1HMGB1和呼吸系統腫瘤徐圣葆等[18]采用免疫組織化學染色檢測了肺癌組織中HMGB1和血管內皮生長因子C(VEGF-C)的表達，結果發現，非小細胞肺癌組織HMGB1和VEGF-C陽性率明顯高于癌旁組織，HMGB1在肺鱗癌組織中陽性表達率要明顯低于腺癌組織，而其癌旁組織陽性表達率卻高于肺腺癌癌旁組織，有淋巴結轉移的非小細胞肺癌組織中HMGB1和VEGF-C陽性率明顯高于無淋巴結轉移的組織，且VEGF-C的表達和HMGB1表達呈現正相關，認為HMGB1和VEGF-C的表達與肺癌組織病理類型和淋巴轉移相關，可作為肺癌轉移、治療和預后判斷的指標。郝靜靜等[19]研究了65例肺癌組織及其癌旁組織中HMGB1和MMP-9的表達，結果顯示二者在肺癌組織中的表達率要高于癌旁組織，但是與徐圣葆等研究中不同的是他們的研究顯示HMGB1在肺鱗癌組織中的陽性表達率要高于腺癌組織，且其癌旁組織的陽性表達率也要高于肺腺癌的癌旁組織。以上研究表明HMGB1與肺癌密切相關，但是也存在爭議，其具體機制有待進一步考證。

4.2HMGB1與消化系統腫瘤 HMGB1在胃癌組織中的水平與巨噬細胞的浸潤程度相關，能夠調節腫瘤組織中的微環境[20]。宋舟等[21]研究結果顯示HMGB1在大腸癌中呈強陽性，在癌旁組織中僅有微弱表達，正常大腸組織中無表達，HMGB1陽性率與癌分化程度無關，與腫瘤的大小、浸潤、淋巴及血道轉移呈正相關。HMGB1在肝癌組織中表達明顯增高，與腫瘤大小、門靜脈侵犯相關，肝癌組織中異常表達增高的HMGB1、VEGF與肝癌微血管生成過程相關，HMGB1可能成為阻斷肝癌血管生成的有效靶點[22]。

4.3HMGB1與泌尿生殖系統 WANG等[23]通過免疫組織化學染色和PCR法對膀胱癌組織進行檢測，發現HMGB1在膀胱癌組織過度表達，認為HMGB1是膀胱癌進展的關鍵因素之一，并可能作為潛在的診斷和治療靶點。鄭紅芳等[24]采用免疫組織化學染色、PCR檢測67例腎透明細胞癌患者癌組織、癌旁組織中HMGB1、基質金屬蛋白酶(MMP9)的表達，結果腎癌組織中HMGB1、MMP9表達高于癌旁腎組織，腎癌腫瘤TNM分期、淋巴結轉移度、腫瘤直徑與HMGB1、MMP9表達相關,而不同性別、年齡間HMGB1、MMP9的表達差異無統計學意義，HMGB1、MMP9低表達腎癌患者的生存期要高于中、高表達患者,HMGB1、MMP9的表達水平與預后呈負相關，HMGB1、MMP9、腫瘤TNM分期、淋巴結轉移度是影響腎癌患者預后的獨立危險因素，得出結論HMGB1、MMP9可能在腎癌的浸潤、轉移機制中起著非常重要的作用,聯合檢測腎癌組織中HMGB1和MMP9的表達水平可能有助于評估腎癌的生物學特征和患者預后。

4.4HMGB1與乳腺癌 HMGB1在乳腺癌細胞中呈現高表達，其過度表達與腫瘤的分期和轉移相關，HMGB1能夠增加乳腺癌細胞對放射線的敏感性[25]。

4.5HMGB1與喉癌在喉癌中有HMGB1過度表達的報道，LIU等[26]檢測HMGB1、VEGF在喉鱗狀細胞癌(LSCC)組織中的表達，發現LSCC組織中HMGB1與VEGF蛋白的表達與臨床分期、淋巴結轉移及預后密切相關，該兩基因在LSCC組織中表達上調,提示該兩基因可能在喉癌的發生發展中起重要作用。

5 展望