制首烏大黃素抗動脈粥樣硬化研究進展

李妹娟，王和生

（1.貴陽中醫學院2016級碩士研究生，貴州 貴陽 550002；2.貴陽中醫學院基礎醫學院，貴州 貴陽 550002）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）屬中醫“胸痹”、“脈痹”、“血痹”等范疇。大黃素（emodin，EMO）是何首烏游離蒽醌的主要組成成分，近年來研究顯示其有明顯的抗AS作用，綜述如下。

動脈粥樣硬化（AS）是指在動脈連同其旁支的動脈壁內膜及內膜下有脂質聚集，同時中層平滑肌細胞移行至內膜下增殖，使內膜下形成伴有黃色狀如粥樣物質的慢性炎癥斑塊。 AS進程緩慢復雜，其進展大致分為分為四期。Ⅰ期：動脈內膜形成黃色條紋；Ⅱ期：條紋增大變軟形成斑塊；Ⅲ期：斑塊表層纖維化，且開始移行；Ⅳ期：斑塊有鈣鹽沉著，血栓形成，易破裂剝脫。這嚴重影響了人體心腦血管的健康，所以AS被公認為是引發心腦血管疾病的首要原因及病理基礎。動脈壁內皮損傷及脂質沉積是當下公認的AS始發因素［1］。1999年Ross［2］在損傷反應學說的基礎上指出“AS是一種炎性疾病而不是單一由脂質沉積所致”。隨之進行深入研究，現已廣泛認同 AS是體內多種細胞和分子共同參與免疫反應的結果，炎癥反應發生于AS全程。比如內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等，都在AS中起著頗為重要的作用［3-4］。

1 制首烏大黃素

何首烏為蓼科植物何首烏（Polygonum multiflorum Thunb）塊根。生首烏功能為解毒截瘧、潤腸通便、消癰，因其具有肝臟毒性，使用方法與劑量應十分謹慎。炮制后毒性降低，功效為補益精血、烏須發、強筋骨、補肝腎。何首烏化學成分主要有蒽醌類，黃酮類，二苯乙烯苷類及其葡萄糖苷類，脂肪酸類，卵磷脂類等。現已知制首烏藥理作用包括抗衰老及調節免疫作用，對心腦血管作用，抗菌抗炎作用，影響代謝作用，保肝作用，抗癌、抗誘變作用，降血脂及抗AS作用，神經保護作用［5］。從制何首烏中能分離出的蒽醌類化合物主要含有大黃素、大黃素甲醚，二者均為大黃素型游離型蒽醌。藥典規定，制何首烏中游離型蒽醌的含量應不低于0.10%（以大黃素和大黃素甲醚的總量計）［6］。大黃素是何首烏游離蒽醌中的主要成分，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗血小板聚集及擴張血管等作用［7］。

2 制首烏大黃素抗AS

制首烏抗AS。以補腎為主的中藥復方在降脂、保護血管內皮細胞及抑制動脈粥樣硬化方面具有顯著療效［8］。這與何首烏補肝腎的功能不謀而合。制首烏化濁降脂作用突出，也是研究其抗AS機制的重要方向。王和生等［9-10］研究發現何首烏蒽醌類成分可通過抗氧化途徑調節高脂血癥大鼠的血脂水平，具有降低血脂的作用。繼續深入研究，發現制首烏提取物具有降血脂及抗AS作用，該抗AS作用機制可能與ABCA1的上調有關。還發現制首烏總游離蒽醌具有抑制細胞凋亡延緩AS作用，作用機制可能與可能下調Caspase-3，8，9mRNA的表達有關［11］。

大黃素抗AS。大黃素（emodin，EMO）作為制首烏提取物中的單體成分，對心血管系統的作用表現在抗心肌缺血、抗AS、降血糖、抗心律失常、降血壓、降脂、減肥作用［12］。而針對其抗AS作用機制，當前通過大量實驗研究有了一定的進展。

脂質代謝紊亂、血液流變學異常和炎性反應是促使AS斑塊形成的危險因素［13］。公認EMO屬蒽醌類衍生物，可以通過調脂、抗氧化、保護內皮細胞、穩定斑塊、抑制炎癥反應等多種途徑施展抗AS的功能。EMO可以通過增加A20的表達而負反饋抑制NF-κB p65的活化，減輕氧化損傷及炎性刺激引起的VSMC增殖［14］。EMO還可以通過控制血管平滑肌細胞（vascular smooth musclecells，VSMCs）核抗原蛋白的表達，阻滯細胞周期的移行，抑制VSMCs增殖［15］。實驗發現通過阻止球囊損傷后兔髂動脈平滑肌細胞由G0期向S期轉化而對VSMC的增殖起抑制作用［16］，達到抗AS的目的。其次EMO可以通過調脂、抑制炎癥反應的發生、發展，從而達到抗AS的作用。EMO可以使血管內皮細胞脂筏中的膽固醇發生泄漏，且能明顯抑制脂多糖（LPS）誘導的血管內皮細胞中IL-1β、IL-6、IL-8和MCP-1等的表達。吳迪等［17］研究發現EMO可以抑制大鼠VSMCs CRP、i NOS及TNF-α的表達。在機體的免疫和炎癥反應中，上述細胞因子發揮重要作用，其表達量的多少直接決定了機體免疫反應和炎癥反應的強度。而在穩定斑塊方面，白文武等［18］發現經過EMO干預，小鼠AS斑塊中MMP-2、MMP-9表達降低，其內源性的抑制因子TIMP-1表達升高，在一定程度上EMO可以改變斑塊的組織學構成，發揮穩定AS斑塊的作用。

AS的發生發展涉及到信號通路方面尤為復雜，EMO抗AS作用機制NF-κB通路、MAPK通路等多條經典通路牽涉其中，研究方向偏為降脂、抗炎。LPS誘導產生的巨噬細胞炎癥反應，EMO對其具有明顯的抑制作用，從而EMO能抑制NF-κB的活化，抑制炎癥反應中一氧化氮（NO）的大量合成和釋放［19］。向青［20］實驗發現EMO能降低經LPS刺激后3T3-L1脂肪細胞培養上清液中IL-6的含量和3T3-L1脂肪細胞核內NF-κBp65和NF-κBp50的表達水平，認為EMO抑制3T3-L1脂肪細胞炎癥是通過了調控NF-κB通路。趙劍鋒［21］認為EMO能抑制病變，其作用機制可能是通過抑制TLR4/NF-κB信號轉導通路介導的炎癥反應。蒙國權［22］研究發現EMO可以通過破壞脂筏來抑制LPS誘導的血管內皮細胞炎性反應，EMO對脂筏的破壞導致TLR4信號轉導途徑的抑制。EMO還可抑制LPS引起的MAPK通路中ERK的激活，進而抑制炎癥因子IL-6、TNF-α的分泌［23］。EMO激活p53途徑而抑制多種細胞增殖。隨著研究的深入可知，隨著EMO濃度升高，p53途徑激活程度隨之增強并產生多種細胞增殖抑制效應，所以EMO抑制血管平滑肌細胞增殖，不同濃度EMO抑制細胞增殖的表現形式并不完全相同［24］。

自噬參與AS的發生、發展過程，對炎癥有調控作用，細胞自噬缺損能誘發炎癥產生炎性疾病。其對AS產生雙重作用。基礎水平的自噬有利于AS斑塊的穩定，自噬過分激活則會產生血管內皮細胞死亡，導致斑塊不穩定，急性血管事件發生。AS斑塊中巨噬細胞的變化與細胞的自噬關系密切，激活的巨噬細胞參與了血管的重構和斑塊的失穩定［25］。王和峰等［26］實驗發現PI3K/Akt/mTOR通路在自噬中有調節作用，選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路能誘導巨噬細胞自噬，減少斑塊巨噬細胞的浸潤，抑制炎癥反應進而穩定動脈粥樣硬化易損斑塊。通過藥物對該信號通路進行選擇性抑制能夠有效抑制AS的進程。如張志鑫等［27］研究發現黃芪甲苷抑制AS斑塊的形成機制與調控PI3K/Akt/m TOR信號通路有關。Olsen等［28］研究EMO對PI3K/Akt通路的作用，結果顯示EMO能負調控PI3K/Akt通路中的多種分子。理論上EMO抗AS的作用機制應與PI3K/Akt/mTOR的調控有關，但目前還需要相關實驗進行驗證。

3 小 結

中醫藥指導研究抗AS近年來取得了一定成就，制首烏大黃素即成就之一。然而現階段雖然明確了其抗AS的作用，但是其具體作用機制還有待進一步深入發掘完善。制首烏游離蒽醌提取物大黃素藥理作用廣泛，研究表明其不僅作為輕瀉劑用于臨床，還可以作為一種抗炎藥物使用，這啟示大黃素可以成為抗AS機制研究及開發臨床藥物的新方向。