制藥行業化學危害防控

文·圖/蔣磊

制藥行業作為國民經濟中一個重要的門類，對經濟發展和改善民生發揮了重要作用。改革開放以來，我國制藥行業取得了長足進步。在藥品生產質量管理水平得到大幅度提升的同時，逐步提升EHS管理水平，是我國制藥工業轉型升級和可持續發展的需要，也是中國企業全面參與國際競爭的需要。本文通過介紹一些國際先進制藥企業的職業衛生管理實踐，讓大家對制藥行業職業衛生管理的特點有所了解。

制藥行業的職業衛生管理也遵循危害識別、風險評估和控制的總體思路。

危害識別

職業衛生管理的對象是工作環境因素，大體可分為化學因素、物理因素、生物因素和人機工效學因素。本文重點討論的是化學因素。工作環境中的化學物質主要以粉塵和氣體或蒸氣的形式存在。

危害識別需要關注的內容很多，本文討論的重點是職業暴露限值（OEL）。獲取OEL的途徑有很多，大多數制藥原輔料可以參考適用的標準（如GBZ 2.1-2007《工作場所有害因素職業接觸限值 化學有害因素》）、供應商化學品安全數據說明書（SDS），或者借鑒其他官方或非官方的職業衛生機構（如美國的OSHA、ACGIH，英國的HSE等）發布的數據。對于制藥行業所特有的活性中間體和活性藥物成分（API，俗稱原料藥），則很難從公開渠道獲取其職業暴露限值。為此，藥品生產企業需要建立多種渠道去獲取相關信息。如果是仿制藥，可以試圖了解原研廠家的相關信息；或者自己建立內部指南，并由毒理學家根據確立的準則和已獲取的毒理學數據進行計算和評估。對于尚處于研發階段的原料藥和活性中間體，因缺乏相應的毒理學數據，可以通過確立的準則指定默認值的方式來進行管理。等到有進一步的數據和信息，再由毒理學家更新其職業暴露限值。

為了便于內部溝通和易于制定相應的控制措施，很多制藥企業制定了內部的職業暴露分級（英文縮寫為“OEB”，全稱為Occupational Exposure Band）制度。制定職業暴露分級時，應考慮多方面的因素，例如：相對毒性或藥物活性（如OEL）、致敏性、致突變性、致癌性、生殖毒性等等。其對于職業暴露限值尚不明確的物質，通過一定的準則指定其默認的職業暴露分級，這是制藥企業采用的一種管理辦法。通常默認新開發的活性藥物成分或活性中間體的職業暴露分級為中等或中等偏上的風險等級。如果根據其結構可推測其功能特性，那么可根據推測的功能特性指定其職業暴露分級。等到有具體的毒理學數據后再進行修正。

風險評估

在了解了物質的危險特性，特別是職業暴露限值后，應當開展風險評估。風險評估可分為識別操作單元、定性評估、定量評估和分析評估結果等幾個步驟。

操作單元的識別是風險評估的基礎性工作，應根據工藝步驟、工藝設備來識別操作單元。相同的工藝步驟、工藝設備也應分別進行識別，例如同一個工藝可能有多條生產線，那么它們應被識別為不同的操作單元。但是在定性評估和定量評估時，可以選取其中的部分操作單元進行評估，評估出的暴露水平可以代表其他的操作單元。有些設備是多用途設備，即同一臺設備用于處理不同物料，如果其處理不同物料的操作步驟一致，只是參數不同，可識別為一個操作單元，但應在定性風險評估中識別出其處理的所有的物質和其工藝參數。

在識別了企業的操作單元后，應當對每個操作單元進行定性評估。定性評估需要考慮多方面的影響因素，例如：化學品的危害特性是什么；化學品的職業暴露限值是多少；化學品以什么形態存在；作業活動是什么；操作是封閉式、半開放式還是開放式；化學品的用量是多少；使用多長時間；化學品的毒性如何；固體是否容易產塵；液體是否易揮發；現有控制措施是什么；有多少員工會暴露；員工的暴露頻次是多少等。

基于每個單元的定性風險評估，將識別出不同風險等級的操作單元，物料越容易暴露在空氣中被人體吸入的操作單元，其風險等級越高。應根據操作單元風險等級由高到低確定是否需要進行定量評估，以及定量評估的先后順序。定量風險評估應從高風險的操作單元開始。

在進行定量分析時，首先應確認待分析物質的職業暴露限值是否已知。對于職業暴露限值未知的物質，可基于確定的準則指定其職業暴露分級（OEB），并用指定的OEB中的OEL最低值作為其OEL。對于職業暴露限值已知或指定的物質，應確認其專屬性分析方法是否已建立。一般是由經過ISO17025認證的工業衛生實驗室來進行專屬性分析方法的建立。對于沒有專屬性分析方法的物質，可以考慮使用已有分析方法的無毒或低毒的替代物進行模擬采樣，評估作業現場暴露水平。常用的替代物有乳糖、撲熱息痛和萘普生等，應根據作業現場預估的或目標暴露濃度以及替代物的檢出限進行選擇使用。

當分析方法確認后，就要建立并執行采樣計劃。如果操作單元涉及的是專用設備，只涉及特定物質，則對其涉及的物質進行采樣。對于多用途設備，涉及多種物質，可以使用兩種不同的采樣策略。一種是對涉及的每種危險物質都進行采樣，并根據其各自的職業暴露限值進行分析，得到每種物質的現場暴露水平。另外一種策略是評估出暴露可能性最高，即最容易暴露于工作環境并被操作人員吸入的物質，并對其進行采樣。固體主要考慮產塵性，例如制劑工藝主要考慮混合料的批量和其中API的含量，原料藥工藝則主要考慮批量和粒徑等參數。液體則主要考慮揮發性，重點考察批量和飽和蒸氣壓等參數。對暴露可能性最高的物質進行采樣分析，得到一個最大的暴露濃度，然后再代入各種物質各自的OEL值進行計算，得出各自可能的暴露水平（最壞情況）。由于要使用統計學方法分析暴露水平，因此每個操作應至少采3個樣品。通常使用IOM采樣頭采集粉塵和氣溶膠。

常規的化學品可使用當地的通過ISO17025認證的工業衛生實驗室進行分析（ISO17025是實驗室認可服務的國際標準，全稱是ISO/IEC17025：2005-5-15《檢測和校準實驗室能力的通用要求》。它是由國際標準化組織合格評定委員會ISO/CASCO制定的實驗室管理標準）。對于特殊物質，如API和活性中間體，通常使用與制藥行業合作密切的機構進行樣品分析。檢測結果需要使用統計學方法，如使用貝葉斯統計或描述性統計進行分析，以確定物質暴露水平的超標倍數，并選擇合適的控制手段。

控制策略

控制手段的選擇遵循消除、替代、工程控制、行政管理以及個體防護的先后順序。應在產品研發階段就考慮消除和替代高毒物質。例如使用甲苯代替苯作為溶劑，避免苯帶來的嚴重職業健康危害。

當危險物質不可避免時，應采用工程控制措施。工程控制措施應基于風險進行決策，主要考慮暴露潛力和物質的OEL。其中粉塵的暴露潛力的影響因素有操作的批量、產塵性和操作時長。可建立矩陣圖，確定暴露潛力。再通過暴露潛力和物質的OEL確定合適的控制手段。控制手段根據其效果由低到高可分為整體通風、局部通風、無菌隔離系統、密閉隔離操作系統和完全隔離的機器人操作等。企業可根據其風險評估結果和工程措施選擇策略，選擇合適的控制手段。

例如制備某種OEL值很低的高活性API時，由于其活性中間體的OEL值也非常低，所以從活性中間體投料開始就使用帶內襯的噸袋與隔離器相連，在物料經過的設備連接處使用分體式蝶閥，在出料口使用特殊設計的長袋和特殊扎帶，可以保證生產過程從投料到出料的全密閉操作，避免操作人員接觸到活性中間體和最終產品API。

綜上，制藥行業的職業衛生管理既遵循危害識別、風險評估和控制的總體思路，又具備其自身的特點。做好職業衛生管理，是制藥企業的法定義務，也是提升競爭力的重要手段。

[本文作者單位系強生（蘇州）醫療器材有限公司]