“中亞生血”

秦玲　楊日明　薛薔　曹丹　張曉舟　謝勇

摘要：右旋糖酐鐵是由氫氧化鐵與右旋糖酐絡合形成的絡合物，右旋糖酐鐵注射液為深褐色的膠體溶液，pH5.2～6.5，可用于防治仔豬缺鐵性貧血。但目前絕大部分市場在售的右旋糖酐鐵注射液都存在刺激性強，可導致仔豬注射部位充血、水腫、硬結、變性或壞死等；另外，絕大部分市場在售的右旋糖酐鐵注射液在仔豬體內吸收差，往往在注射部位肌肉上出現深深的褐色沉積。國外研究證實，右旋糖酐鐵注射液由于右旋糖酐鐵的分子量和蛋白質、重金屬等雜質含量過高，導致仔豬過敏反應和鐵吸收差。沈陽中亞獸藥業有限公司科研中心通過2年科研攻關及升級生產工藝，采用納米制藥工藝和納濾精制技術制成“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液（10%和5%）。本研究通過臨床實踐證實，“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液具有吸收好、對肌肉刺激性小、安全性強，及促進仔豬生長、預防白痢和提高成活率等優點。

關鍵詞：右旋糖酐鐵注射液；中亞生血；納米制藥；納濾技術

仔豬缺鐵性貧血1月齡以內（特別是2～3周以內的），初生仔豬每天需要15毫克鐵，但每天從母乳中最多可獲得1毫克鐵，如果不及時補鐵便可出現貧血癥。患貧血癥的哺乳仔豬血紅蛋白水平降低、精神萎靡、生長停滯、食欲減退、皮膚和粘膜蒼白、被毛粗亂、輕度腹瀉，且免疫力減弱易生病，嚴重者死亡。根據筆者臨床經驗，哺乳仔豬缺鐵性貧血的發病率約40%、死亡率約18%。

右旋糖酐鐵是由氫氧化鐵與右旋糖酐絡合形成的絡合物，右旋糖酐鐵注射液為深褐色的膠體溶液，pH5.2～6.5，可用于防治仔豬缺鐵性貧血。在臨床實踐中，通常選用右旋糖酐鐵注射液給予7日齡仔豬深部肌肉注射1～2毫升；缺鐵嚴重的仔豬，可在間隔7天后再肌肉注射1次。但讓養殖者困惑的是，絕大部分市場在售的右旋糖酐鐵注射液都存在刺激性強，可導致充血、水腫、硬結、變性或壞死等；另外，絕大部分市場在售的右旋糖酐鐵在仔豬體內吸收差，往往在肌肉注射部位出現深深的褐色沉積。Critchley等國外學者通過研究發現，右旋糖酐鐵注射液由于右旋糖酐鐵分子量和蛋白質、重金屬等雜質含量過高是導致仔豬過敏反應和鐵吸收差的主要因素。因此，改進右旋糖酐鐵注射液生產工藝，降低蛋白質、重金屬和高分子質量右旋糖酐鐵的含量是降低仔豬過敏發生率和提高鐵吸收率的關鍵。針對上述問題，沈陽中亞獸藥業有限公司科研中心通過2年科研攻關及升級生產工藝和數十次的臨床試驗，“中亞生血”（10%或5%右旋糖酐鐵注射液）成功上市。

1材料與方法

1.1“中亞生血”大白兔局部刺激實驗

受試藥品：10%“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液和市售普通的右旋糖酐鐵注射液（10%）。

試驗設計：將18只年齡、體重相近的雄性健康大白兔隨機分為6個處理組，每組3只，將其中3個處理組的大白兔分別肌內注射1倍劑量（1毫升）、2倍劑量（2毫升）和5倍劑量（5毫升）的“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液（10%）；另外3個處理組分別肌內注射1倍劑量（1毫升）、2倍劑量（2毫升）和5倍劑量（5毫升）的市售H品牌右旋糖酐鐵注射液（10%）。肌內注射刺激試驗在右側股四頭肌注入，并在左側股四頭肌注入等體積的滅菌生理鹽水作對照。注射后每間隔6小時觀察1次皮膚表面的反應及變化。48小時后處死，剖開背部皮膚和股四頭肌，觀察注射部位的反應情況，按表1的評分標準確定反應級數，檢查注射部位是否產生充血、水腫、硬結、變性或壞死等局部刺激性反應。

1.2“中亞生血”大白兔注射部位未吸收Fe含量測定

體重約2公斤健康大白兔12只，6只注射“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液（10%），另6只注射市售H品牌右旋糖酐鐵注射液（10%）。剪去后腿內側毛，消毒注射部位，自半腱肌遠側末端插入針頭，穿過縫匠肌注入股內肌中，每只家兔一側后腿注射供試品，另一側作為對照，劑量按每公斤體重注射含鐵10毫克的供試品。給藥7天后，處死大白兔，切開給藥側后腿皮膚，仔細檢查注射部位的褐色沉積程度。取出注射部位呈色的股內肌；對照側后腿，取出與給藥側后腿相應部位與大小的股內肌分別勻漿后，移至1000毫升燒杯中，加2摩爾/升氫氧化鈉溶液75毫升和水適量，使沒過肌肉，加蓋煮沸至無固體物存在，放冷，小心加硫酸50毫升，加熱至沸，分次滴加硝酸約10毫升，至無炭化物出現加熱除去過量硝酸，放冷，轉移至250毫升量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，分別作為供試品溶液與對照溶液標準曲線的制備精密量取鐵單元素標準貯備液（每1毫升中含鐵100毫克）0毫升、0.5毫升、2毫升、3毫升，分別置100毫升量瓶中，加20%構櫞酸溶液10毫升、巰基乙酸溶液1毫升，搖勻，滴加濃氨溶液至紫紅色不再加深，用水稀釋至刻度。以0管為空白，照紫外可見分光光度法在530納米波長處測定吸光度，以含鐵量（毫克）與相應的吸光度計算直線回歸方程測定法精密量取供試品溶液和對照溶液各5毫升，分別加硫酸3毫升，加熱至發煙，加硝酸適量繼續加熱至溶液呈無色，放冷，加水20毫升，煮沸3分鐘，放冷，加20%酸溶液10毫升、巰基乙酸溶液1毫升，滴加濃氨溶液至紫紅色不再加深，轉移至100毫升量瓶中，用水稀釋至刻度，分別作為供試品測定溶液與對照測定溶液，以標準曲線項下0管為空白，照紫外可見分光光度法在530納米的波長處分別測定注藥腿肌的吸光度An與對照腿肌的吸光度A對。由直線回歸方程查得鐵樣和鐵對的含量，求出平均值，按下式計算：注射部位未吸收鐵含量=（鐵樣鐵對）÷注射量（鐵）×50×100%。

1.3“中亞生血”對仔豬增重、發病率及死亡率的影響

本試驗于沈陽市畜牧獸醫科學研究所科研種豬場進行，選擇67頭3日齡三元育肥豬，并將每窩仔豬隨機區分試驗組（偶數）與對照組（奇數）。供試仔豬統一編制耳號、分組記錄，對試驗組仔豬（33只）逐頭注射“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液（10%）1毫升/頭，對對照仔豬（34只）逐頭注射市售H品牌右旋糖酐鐵注射液（10%）1毫升/頭。在相同的飼養管理條件下，記錄各組發病（白痢）、死亡頭數、體重，廢棄記錄不全、中途死亡的個體數，并用血紅蛋白檢測儀測定21日齡仔豬血液血紅蛋白（Hb）含量。

2試驗結果

2.1“中亞生血”無刺激作用

1倍劑量（1毫升）、2倍劑量（2毫升）和5倍劑量三組大白兔皮下注射和肌內注射“中亞生血”后48小時內健康狀況均良好且活動正常，皮膚表面也未見異常反應，刺激反應級數和對照組（滅菌生理鹽水）相同均為0級（給藥部位無明顯反應），注射部位藥液吸收良好，注射局部無充血、水腫、硬結、變性或壞死等現象。市售H品牌右旋糖酐鐵注射液呈2級刺激反應（給藥部位中度充血，直徑在1.0厘米以下）。實驗證明，“中亞生血”右旋糖酐鐵長效注射液在推薦劑量下肌內注射具有良好的安全性。

2.2“中亞生血”鐵吸收效果佳

“中亞生血”大白兔注射部位未吸收Fe含量平均為8.42%，市售H品牌大白兔注射部位未吸收鐵含量平均為22.28%，兩組差異極顯著（p<0.0001），詳見表2。

2.3“中亞生血”預防仔豬貧血、促進增重、減少發病率及死亡率

27日齡和54日齡時，“中亞生血”組仔豬體重比市售H品牌組分別多增加0.55公斤、2.08公斤，提高11.39%、19.53%，證實“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液有顯著的促生長作用。27日齡和54日齡時，“中亞生血”組仔豬的Hb含量比市售H品牌組分別增加17.98克/升和19.46克/升，證實“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液能有效預防仔豬貧血。27日齡和54日齡時，“中亞生血”組仔豬的白痢發生率比市售H品牌組分別減少26.12%、8.56%，證實“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液能有效防治仔豬白痢。試驗結束時，“中亞生血”組仔豬死亡2頭，成活率為93.94%，而市售H品牌組仔豬死亡7頭，成活率為79.41%，證實“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液能提高仔豬免疫力和成活率。

3討論

鐵是仔豬造血和防治營養性貧血的必需元素，參與血紅蛋白與肌蛋白合成，進而加快體內氧循環和提高增重速度。據文獻報道，出生時仔豬體內僅含約50毫克鐵，每天每頭仔豬至少需要7毫克才能避免貧血，但母豬乳汁中含鐵量很少（約2毫克/升），仔豬每天僅能從母乳中獲得1毫克鐵的補充。右旋糖酐鐵因毒副作用小、性質穩定、溶解性好、鐵含量高等優點而被當作首選的補鐵劑應用于養豬生產中。從表3看出，“中亞生血”組仔豬體重比對照組提高19.53%，證實“中亞生血”右旋糖酐鐵注射液有顯著的促生長作用。7～10日齡仔豬體內鐵含量開始下降，開始出現拉白痢、貧血、消瘦等營養性疾病，發育緩慢、停滯或死亡。表3結果證實，3日齡注射后至27日齡時，“中亞生血”組仔豬的白痢發生率比對照組減少26.12%，且仔豬毛皮光亮滑潤、活潑好動。

高分子質量右旋糖酐鐵超標會增加仔豬發生過敏的概率，限制了右旋糖酐鐵在養豬業中的應用。所以，提高生產工藝水平，減少右旋糖酐鐵中蛋白質、重金屬和高分子質量右旋糖酐含量，是降低臨床過敏發生率的關鍵。沈陽中亞獸藥業有限公司科研中心通過2年科研攻關及升級生產工藝，采用納米制藥工藝減少高分子質量右旋糖酐含量，采用納濾技術精制注射液和去除其中的無機鹽、蛋白質和重金屬等雜質，除鹽和濃縮同時完成。通過表1和表2數據證實，“中亞生血”通過上述工藝升級，實現了鐵吸收效果好、對肌肉刺激性小、安全性強的臨床效果。