雙源CT雙能量成像標準化碘濃度與肺癌TNM分期的關系

彭丹丹， 鄧東， 胡小麗， 李凱， 張小波

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，明確腫瘤臨床分期對于肺癌的治療至關重要。常規CT掃描是評價肺癌TNM分期的主要方法，但對T分期和N分期評估仍存在不足，如對原發灶大小、周圍侵犯程度、淋巴結轉移潛在可能性等判斷存在一定局限性；有學者采用CT灌注成像評價肺癌分期，但患者接受輻射劑量相對較大[1]。近年來雙源CT(dual source computed tomography，DSCT)雙能量成像技術的運用可以降低輻射劑量，同時獲得雙能量圖像、物質分離及定量分析[2]，但用于肺癌分期研究很少。筆者采用DSCT雙能量成像技術對肺癌原發灶進行掃描，觀察其標準化碘濃度(normalized iodine concentration，NIC)的改變，探討其評估肺癌TNM分期的應用價值。

材料與方法

1.臨床資料

前瞻性選擇2013年9月-2016年6月經CT平掃發現孤立性肺腫塊在廣西醫科大學第一附屬醫院行增強檢查的患者。所有患者DSCT掃描前未經抗腫瘤治療，掃描后1～2周內行肺癌根治術或穿刺活檢，手術記錄及病例報告完整，包括淋巴結轉移情況并經病理證實。符合上述條件者共55例，男33例，女22例，年齡31～71歲，中位年齡56歲，病灶數共55個，腫塊最大直徑1.20～8.40 cm，平均直徑4.32 cm。檢查前患者均簽署知情同意書。

2.檢查設備及方法

采用64層Siemens Somatom Definition DSCT掃描儀，Nemoto型號雙筒高壓注射器。掃描前訓練患者呼吸及屏氣。先行全肺CT橫軸面平掃，掃描參數：單源掃描技術，層厚8 mm，電壓120 kVp，電流110 mAs，0.5 s/r，探測器寬度為32×0.6 mm，螺距1.0。增強掃描采用雙能量掃描模式(DE模式)，雙源 Liver VNC序列，A、B 兩個球管同時同層采集圖像信息，掃描參數：A球管140 kV，180 mAs，B球管100 kV，160 mAs，矩陣512×512；開啟實時動態曝光劑量調節CARE Dose 4D；探測器寬度為32×0.6 mm，螺距0.5 mm；重建參數：層厚1.5 mm，重疊1.0 mm，重建函數D26f。掃描得到140 kV、100 kV及線性融合(融合因子為0.3，相當于120 kV)3組圖像。非離子型對比劑(碘海醇300 mg I/mL)100 mL，采用高壓注射器經肘靜脈注射，流率3.0 mL/s，注射后以相同流率注射30 mL生理鹽水。采用對比劑團注跟蹤軟件觸發啟動掃描，動脈期觸發閾值100 HU，動靜脈期分別于注射對比劑25 s及30 s后采集圖像。所有患者碘過敏試驗陰性。

圖像分析與測量：雙能增強掃描共獲得1組100 kVp圖像、1組140 kVp圖像以及1組按照70%的140 kV數據與30%的100 kV數據比率經自動計算后得到的融合圖像(Merged Image，DE Composition=0.3)。雙能量增強掃描數據由影像醫生傳入雙源CT專用Dual-Energy軟件。因腫瘤的強化峰值時間與對比劑注射流率、注射總量等因素有關，注射流率在2～3 mL/s時，腫瘤的強化峰值時間在2 min以內，為保證對比劑充分擴散且接近于強化高峰，本研究采用靜脈期[3]，將靜脈期圖像調入Siemens Syngo Multi Modality工作站雙能卡，選用默認參數值，啟動“Liver VNC”模式進行能量減影，在縱隔窗下調整CT與碘對比劑融合比率，碘對比劑融合比率調到100%，得到靜脈期腫塊碘分布圖像。在縱隔窗下測量原發灶最大徑線表示腫塊大小，同時測量腫塊攝碘含量。病灶ROI盡量避開較大血管、壞死、空洞及鈣化部分，ROI 測量范圍為10 mm2，大小盡量保持一致，每個病例每個指標在不同層面及位置至少測量3次數據后求其平均值。為了消除患者體重、血管因素等對研究帶來的影響，所有腫塊碘濃度均由主動脈碘濃度進行標準化，NIC計算公式：NIC=原發灶碘濃度/同層主動脈碘濃度[4]。臨床分期由臨床醫師通過影像學檢查，結合手術記錄、病理報告等綜合分析得出。原發灶大小在縱隔窗下測量；淋巴結轉移狀態的判斷以術后病理為準。肺癌分期：采用2009年最新國際肺癌研究學會(IASLC)公布的第7版肺癌TNM分期[5]。

3.統計學方法

結 果

1.肺癌術后病理類型及臨床分期情況

圖1 男，49歲，右肺上葉肺腺癌。a) 橫軸面常規CT靜脈期增強示腫塊最大徑5.0cm； b) 橫軸面碘圖示病灶NIC為0.214，判斷為Ⅰ～Ⅱ期； c) 病理診斷為肺腺癌，未見脈管侵犯及胸膜受累，術后TNM分期為T2N0M0，Ⅰb期(HE，×400)。 圖2 男，52歲，左肺上葉肺腺癌。a) 橫軸面常規CT靜脈期增強示腫塊最大徑5.0 cm； b) 橫軸面碘圖示病灶NIC為0.500，判斷為Ⅲ～Ⅳ期； c) 病理診斷為肺腺癌，腫瘤侵犯支氣管軟骨，緊貼臟層胸膜，未見脈管癌栓及神經侵犯，支氣管斷端未見腫瘤，術后TNM分期為T2N2M0，Ⅲa期。

在肺癌中，因肺腺癌、肺鱗癌的發病率較高，故將肺腺癌和肺鱗癌納入病例分析。共55例入選，肺腺癌40例、肺鱗癌15例；其中無轉移組28例，有轉移組27例，≤3 cm組17例，>3 cm組38例。臨床分期分為4期：Ⅰ期24例，Ⅱ期6例，Ⅲ期19例，Ⅳ期6例。

2 肺腺癌、肺鱗癌的原發灶大小、NIC的比較

本組肺腺癌和肺鱗癌的病灶大小、NIC差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 肺腺癌與肺鱗癌的原發灶大小及NIC的比較

3.肺癌不同大小原發灶的NIC的比較

本組肺癌以3 cm為界分成兩組：病灶≤3 cm組17例，平均直徑(2.182±0.492) cm；>3 cm組38例，平均直徑(5.282±1.371) cm。兩組的平均直徑差異有統計學意義(t=12.276，P=0.000)，兩組的NIC差異無統計學意義(t=0.531，P=0.598)，見表2。

表2 不同大小肺癌平均直徑及NIC的比較

4.肺癌有、無轉移組的原發灶大小和NIC的比較

本組肺癌中，無轉移組28例，有轉移組27例，兩組的原發灶大小差異無統計學意義(P>0.05)，有轉移組的NIC高于無轉移組，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 肺癌有、無轉移組的原發灶大小和NIC的比較

5.肺癌不同臨床分期NIC的比較

Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期NIC分別為0.256±0.119、0.286±0.060、0.416±0.121、0.531±0.142，分期越晚，原發灶NIC越高，組間差異有統計學意義(F=12.244，P=0.000，圖1、2)。采用組間兩兩比較LSD-t檢驗(方差齊)，Ⅰ期與Ⅱ期肺癌間NIC差異無統計學意義(P=0.584)，Ⅰ期與Ⅲ期、Ⅰ期與Ⅳ期、Ⅱ期與Ⅲ期、Ⅱ期與Ⅳ期、Ⅲ期與Ⅳ期肺癌的NIC差異均有統計學意義(P=0.000、0.000、0.023、0.001、0.041)。

6.肺癌原發灶NIC與原發灶大小以及臨床分期的相關性

Pearson相關分析結果表明，肺癌原發灶NIC與原發灶大小無明顯相關性(r=0.106，P=0.443)；Spearman等級相關分析表明，肺癌原發灶NIC與臨床分期呈正相關(r=0.681，P=0.000)。

圖3 NIC評價肺癌TNM分期的ROC曲線圖。

7.肺癌原發灶NIC判斷肺癌不同TNM分期的診斷效能

將肺癌分成Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ-Ⅳ期組，對原發灶NIC進行ROC曲線分析。結果顯示，以NIC=0.296作為判斷肺癌Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組診斷閾值時(≤0.296為Ⅰ～Ⅱ期，>0.296為Ⅲ～Ⅳ期)，它的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.879，此時鑒別診斷效能最高，其診斷敏感度為96.0%，特異度為73.3%，符合率為83.6%(圖3)。

討 論

肺癌一旦確診，明確腫瘤的臨床分期至關重要，而腫瘤分期與微血管生成狀況有著密切聯系[1]。雙源CT碘基圖即為剔除其他無關成分后分離出對比劑中的碘成分，王明亮等[6]通過對胰腺癌療效的研究發現，碘基值的變化能夠反映腫瘤微血管密度及微循環水平上的血流灌注情況，間接反映腫瘤的血供狀態。通過雙源CT碘基值反映腫瘤血供豐富程度，從而評估腫瘤TNM分期，具備一定的理論基礎。

1.肺癌病理類型與NIC的關系

理論上，不同病理類型的肺癌，其組織起源不同，血供情況不同，其強化程度也不同。肺腺癌易形成均勻、豐富的篩孔狀毛細血管，新生血管多于鱗癌[7]。李明英等[8]研究表明，能譜CT能實現鱗癌與腺癌的鑒別，腺癌碘濃度大于鱗癌，二者的碘濃度存在顯著差異(P<0.05)；亦有學者[9]認為，肺鱗癌和肺腺癌的碘含量差異無統計學意義(P=0.465)。本研究結果顯示，腺癌的NIC稍高于鱗癌，但兩者差異無統計學意義(P=0.808)，與文獻報道[9]基本一致，其原因可能為：鱗癌常有不同程度壞死，勾畫ROI時為了避免壞死區，多選在腫瘤周邊血管新生活躍的部位；腺癌中的黏液成分造成腫瘤強化不均，勾畫ROI不可避免人為因素引起的測量誤差。本組病例數相對較少，今后尚需更多研究驗證。

2.肺癌原發灶大小、不同轉移狀態與NIC的關系

腫瘤的生長繁殖主要依靠新生血管供給營養，早期腫瘤新生毛細血管密集，生成活躍，晚期腫瘤體積增大，毛細血管間距加大，尤其是直徑超過3 cm的腫瘤中心組織壓力增大并壓迫中心血管出現營養障礙，導致壞死的機率也增加。張懷瑢等[10]利用能譜CT研究肺癌患者結節大小與血含量的相關性，發現碘密度值隨結節體積增大而減小，平均碘密度和結節大小呈負相關(P<0.05)，<2 cm 的結節與2～3 cm以及>3 cm結節的碘密度之間差異有統計學意義(P<0.05)。本研究中，肺癌>3 cm組NIC稍高于≤3 cm組，兩者無顯著性差異(P=0.586)，原發灶NIC與原發灶大小無明顯相關性(P=0.443)，結果與相關文獻[10]不符，推測原因如下：本組結果顯示有轉移組的NIC高于無轉移組，而大部分≤3 cm的肺癌未發生轉移，從而導致部分≤3 cm的肺癌碘測量結果偏低，有可能對結果造成一定影響。

腫瘤轉移的影響因素眾多，包括腫瘤血管形成因子、腫瘤大小、病理類型、生長速度、組織學分級等[11-13]。鄧東等[1,13]研究表明，肺癌淋巴結轉移組的微血管密度(microvascular density，MVD)計數高于無淋巴結轉移組，差異有統計學意義(P<0.05)，而且腫瘤碘含量與MVD亦存在相關性[6]，本研究顯示，不同轉移狀態組的肺癌原發灶NIC差異有統計學意義(P=0.000)，推測原發灶NIC與轉移存在密切關系。但本文不同轉移狀態組的原發灶大小差異無統計學意義(P=0.476)，可能與未排除胸膜侵犯等混雜因素有關。上述有待于加大樣本量進一步研究。

3.NIC評估肺癌臨床分期的價值

能譜CT多參數模式對肺癌TNM分期具有重要應用價值[14]，但目前利用定量指標評估肺癌TNM分期的研究文獻報道不多。在本研究中，隨著分期越晚，原發灶NIC逐漸增高，組間差異有統計學意義(P=0.000)，且NIC與肺癌TNM分期存在顯著正相關(r=0.681，P=0.000)，提示肺癌的NIC越高，肺癌TNM分期進展可能越嚴重，這與有關文獻報道[15]相符，推測原因是由于原發灶NIC與分期中的轉移因素存在密切關系，因此不同TNM分期的肺癌NIC亦存在差異。本研究應用ROC曲線分析原發灶NIC判斷肺癌TNM分期的價值，結果表明，當NIC>0.296作為最佳診斷閾值時，強烈提示肺癌TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期的可能性，其敏感度為96.0%，特異度為73.3%，符合率為83.6%。

本研究利用能反映腫瘤血管生成活性的雙源CT的NIC指標來評價肺癌TNM分期，可作為傳統的形態學診斷判斷術前肺癌 TNM分期的補充，比常規CT提供更有價值的信息并具有一定的可行性。但本組研究病例數相對較少，還有待于今后加大樣本量的深入研究。

[1] 鄧東,武瑩瑩,黃仲奎,等.多層螺旋CT首過期灌注成像和腫瘤微血管密度在評價周圍型肺癌TNM分期的臨床價值[J].臨床放射學雜志,2011,30(6):804-808.

[2] Johnson TR,Krauss B,Sedlmair M,et al.Material differentiation by dual energy CT:initial experience[J].Eur Radiol,2007,17(6):1510-1517.

[3] 郭興,丁偉,秦慧娟.雙能CT虛擬平掃鑒別良惡性孤立肺結節的臨床應用價值[J].中華放射學雜志,2011,45(9):846-849.

[4] LV P,Lin XZ,Li J,et al.Differentiation of small hepatic hemangioma from small hepatocellular caccinoma:recently introd-uced spectral CT method[J].Radiology,2011,259(3):720-729.

[5] Goldstraw P,Crowley J,Chansky K,et al.The IASLC lung cancer staging project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours[J]．J Thorac Oncol,2007,2(8):706-714.

[6] 王明亮,繆飛,林曉珠,等.CT能譜成像評價胰腺癌抗血管生成治療效果的價值[J].放射學實踐,2012,27(3):246-249.

[7] Qiang JW,Zhou KR,Lu G,et al.The relationship between solitary nodules and bronchi: multi-slice CT pathological correlation[J].Clin Radiol,2004,59(12):1121-1127.

[8] 李明英,王廣麗,崔丁也,等.能譜 CT 成像對肺癌分型的初步研究[J].山東大學學報,2012,50(12):73-76.

[9] 黃瑋,田添,孫國平.寶石能譜CT成像在鑒別不同病理類型腫瘤及其轉移淋巴結中的作用[J].安徽醫藥,2013,17(11):1877-1880.

[10] 張懷瑢,黎庶,初金剛,等.能譜CT成像在惡性肺結節大小與血含量相關性研究中的應用價值[J].CT理論與應用研究,2015,24(6):777-784.

[11] 潘鐵成,鄭智,李軍,等.肺鱗癌、腺癌腫瘤大小與淋巴結轉移關系的臨床研究[J].中國肺癌雜志,2006,9(3):267-269.

[12] Tateishi U,Kusumoto M,Nishihara H,et al.Contrast-enhanced dynamic computed tomography for the evaluation of tumor angiogenesis in patients with lung carcinoma[J].Cancer,2002,95(4):835-841.

[13] 鄧東,楊新官,張小波,等.16層螺旋CT灌注成像強化指標和腫瘤微血管密度與周圍型肺癌淋巴結轉移的關系[J].中華放射學雜志,2010,44(1):24-28.

[14] 黃仁軍,李勇剛.能譜CT的臨床應用與研究進展[J].放射學實踐,2015,30(1):81-83.

[15] 李明煥,于金明,劉寧波,等.肺腺癌和鱗癌FDG攝取與臨床分期關系研究[J].中國腫瘤臨床,2008,35(9):485-487.