接 力

王擁軍

女兒推薦我看一本書，書名很長——《費馬大定理——一個困惑了世間智者358年的謎》（圖1）。春節假期，書看完了，感受頗多。

這本書講述了數學界非常著名的費馬大定理的前世今生，系統地回顧了漫漫300多年間，來自世界各國的癡迷于數學的智者對于證明費馬大定理的執著追求。

費馬大定理，一個抽象的、嚴謹的、晦澀難懂的數學話題，但是伴隨著它的誕生、成為著名的猜想，一直到被求證，整個過程卻有著很多傳奇故事。

費馬大定理是由法國人費馬（圖2）提出的，有趣的是這個提出了困擾數學界300多年難題的人卻是個實實在在的業余數學家。費馬的本職是法國圖盧茲議會的議員，而且這個職位還是花錢買來的。在17世紀中葉的法國，花錢買官職并不是新鮮事，費馬又出生在一個殷實之家，買個官職并不稀奇。但是費馬本人的興趣是研究數學，工作之余，費馬把所有心思都花在了數學上。

閱讀數學前輩的書籍是費馬獲得靈感的一個重要方式。一天，費馬在閱讀《算術》一書時，不知是無意還是有心，在書的空白處寫下了一段話：“將一個立方數分成兩個立方數之和，或一個四次冪分成兩個四次冪之和，或者一般的將一個高于二次的冪分成兩個同次冪之和，這是不可能的。關于此，我確信已發現了一種美妙的證法，可惜這里空白的地方太小，寫不下。”就是這句話，特別是費馬本人并沒有給出求證的方法，于是，成就了數學史上的一段傳奇。

圖1 《費馬大定理——一個困惑了世間智者358年的謎》

圖2 法國數學家費馬

有評論說，證明費馬大定理的過程就是一部數學史。費馬大定理挑戰人類3個世紀，多次震驚全世界，耗盡人類眾多最杰出大腦的精力，也讓千千萬萬業余者癡迷。

的確，從費馬提出費馬大定理，到1994年終于被求證，358年間，仿佛是一場全世界的智力競賽。盡管曾經的獎金隨著時間的流逝而縮水，不再具有吸引力，盡管對于結果沒有人知道確定會贏，但是參與者們全情投入！他們中的很多人窮其一生，帶著巨大的遺憾離開了。然而無數次巨大的挫敗，并沒有澆滅一波又一波探索者始終不渝的探索激情！這是一個沒有現實功利目的的競賽，參與者們之所以參與僅僅是因為他們喜歡。

圖3 Gregory W. Albers（圖片由作者提供）

喜歡的源泉是興趣，而興趣是推動人們執著于探索的原始動力。

1995年，美國國家神經疾病和卒中研究院（National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究發表[1]，缺血性腦血管病治療進入一個全新的時代，也就是再灌注治療時代。NINDS研究表明，給予發病3 h內的患者靜脈組織型纖溶酶原激活物治療可以極大降低患者3個月的致殘率，至此，靜脈溶栓治療成為這個時代缺血性腦血管病的治療金標準。然而，狹窄的時間窗使得只有少數患者才能得到這種有效治療。能否擴大時間窗，一直是缺血性腦血管病領域亟待解決的治療難題。在這場尋找正確解決方案的眾多科學家隊伍中，Gregory W. Albers（圖3）領導的斯坦福團隊最終沖到了終點。

在NINDS研究發表前后，利用磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）識別核心壞死區，利用灌注影像識別低灌注區域。把灌注加權像（perfusionweighted imaging，PWI）和DWI之間的不匹配作為可挽救腦組織（半暗帶）的影像技術逐漸成熟，為再灌注治療擴大時間窗奠定了基礎。斯坦福團隊看到了這個機遇，之后開始了長達20年的不懈努力，這個漫長的征程被稱為拆彈計劃（DEFUSE）。

圖4 斯坦福卒中中心（圖片由作者提供）

2006年斯坦福團隊公布了這個征程的第一個里程碑研究DEFUSE（Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution）。研究團隊在北美和歐洲選擇了74例發病3～6 h的缺血性腦血管病患者，使用磁共振PWI-DWI錯配模型指導靜脈溶栓治療，發現存在錯配影像的患者可以在擴大時間窗的溶栓治療中獲益[2]。

2008年斯坦福卒中中心（圖4）開發了自動識別半暗帶的計算機軟件，在兩個國際數據庫中證實這個軟件的應用價值，為以后的快速識別研究建立了很好的工具，這個軟件被命名為RAPID（圖5）。

2012年，美國和澳大利亞合作發表基于RAPID軟件的動脈內治療的DEFUSE2。這項研究納入發病12 h內的缺血性卒中患者138例，發現有錯配影像存在的患者，血管內治療有更好的臨床結局[3]。

2017年，基于錯配影像半暗帶理論的計算機斷層掃描（computed tomography，CT）灌注影像的治療結果發表，這項研究被稱為CRISP（CT Perfusion to Predict Response to Recanalization in Ischemic Stroke Project）。CRISP研究是一項隊列研究，選擇發病18 h內的缺血性卒中患者201例，證實對于發病18 h內的缺血性卒中患者，只要CT灌注存在半暗帶的話，血管內治療依然安全有效[4]。因此，亟待一項大型隨機對照試驗來證實這個觀察性研究的結論。

2018年2月，Albers領導的團隊終于迎來了打破時間窗血管內治療的曙光，一項大型隨機對照試驗DEFUSE3在《新英格蘭醫學雜志》發表[5]。這項在美國38所醫院納入182例發病6～16 h的急性缺血性卒中患者，使用PWI-DWI錯配影像，發現血管內治療+標準治療依然優于標準治療。這個結果成為在洛杉磯召開的國際卒中大會（ISC2018）最為響亮的聲音，當天改寫了美國急性期治療指南，打破了證據改變指南的最快紀錄。全世界缺血性腦血管病治療又進入了一個新時代。

圖5 自動識別半暗帶的RAPID軟件（圖片由作者提供）

探索科學上的未解之謎就是一場接力賽，在這場體力、腦力和耐力的競賽中，是一代又一代的付出和努力，在黑暗中的探索和堅持一定會迎來黎明的曙光。

[1] National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333（24）：1581-1587.

[2] ALBERS G W，THIJS V N，WECHSLER L，et al. Magnetic resonance imaging pro files predict clinical response to early reperfusion：the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution（DEFUSE）study[J]. Ann Neurol，2006，60（5）：508-517.

[3] LANSBERG M G，STRAKA M，KEMP S，et al. MRI pro file and response to endovascular reperfusion after stroke（DEFUSE 2）：a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol，2012，11（10）：860-867.

[4] LANSBERG M G，CHRISTENSEN S，KEMP S，et al. Computed tomographic perfusion to Predict Response to Recanalization in ischemic stroke[J].Ann Neurol，2017，81（6）：849-856.

[5] ALBERS G W，MARKS M P，KEMP S，et al.Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J]. N Engl J Med，2018，378（8）：708-718.