CE-MRA與3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄價值間接比較的Meta分析

張晶，陳小莉，劉海峰，徐凱，張宏霞，張艷利，竇郁，雷軍強

隨著我國向老齡化社會的逐步發展，缺血性卒中在人群中的發病率逐年上升，其中以椎基底動脈狹窄為基礎的后循環缺血性腦病約占缺血性卒中的1/5[1]。其較頸內動脈系統狹窄所致的缺血性腦病致死、致殘率更高。當椎基底動脈狹窄率＞50%時就會出現相應的臨床癥狀，如反復發作性眩暈、復視、共濟失調等，此時，應積極采取措施進行有效的臨床干預。椎基底動脈狹窄的主要因素有動脈粥樣硬化、血管痙攣、頸椎骨質增生，其中動脈粥樣硬化為主要原因[2]，而顱內動脈粥樣硬化經過3個月的積極治療，可使斑塊回縮[3]，從而避免支架置入術。

數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）作為診斷血管狹窄的金標準，為臨床醫生判斷患者是否需要行介入術提供重要依據。針對具有后循環缺血癥狀的患者，神經影像學首推磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查[4-5]。此前，顱內血管顯像常采用無創而對比明顯的磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），臨床較常用的頭顱MRA有三維時間飛躍法MRA（three dimensional time of flight Magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）和注射對比劑的增強MRA（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）。現為探究CE-MRA較無對比劑的3D-TOF MRA會否更具優勢，本研究使用系統評價的方法評價CE-MRA和3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄文獻的質量并進行比較。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象：缺血性卒中發作或伴有陣發性眩暈及其他相關癥狀臨床疑為椎基底動脈狹窄患者，無年齡、性別、種族及國別限制；②研究類型：頭顱CE-MRA/3D-TOF MRA與金標準比較包含椎基底動脈狹窄的診斷性實驗；③診斷試驗方法：以DSA為金標準，研究CE-MRA或3D-TOF MRA診斷價值的相關文獻；④結局指標：敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及綜合受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除標準 ①非診斷性試驗；②以動物為實驗對象的研究；③非中英文研究；④無法獲取四格表數據的研究；⑤會議論文；⑥無法獲取全文的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、Embase、Web of science、the Cochrane library、CNKI、CBM、WanFang Data中關于MRA用于診斷椎基底動脈狹窄的相關診斷性試驗，檢索時間截止至2017年5月，英文檢索詞包括Vertebrobasilar、Basilar Artery、Vertebral Artery、Stenosis、Insufficiencies、Ischemia、Magnetic Resonance Angiogrphy、MRA；中文檢索詞包括椎基底動脈、基底動脈、椎動脈、狹窄、供血不足、缺血、磁共振血管造影、MRA。檢索采取自由詞與主題詞結合的方式，檢索策略參考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews[6]，追溯納入文獻的參考文獻以免漏檢。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選、資料提取 由2名研究者嚴格按照納入排除標準獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如有分歧，通過協商解決。文獻篩選時首先剔除重復文獻，再閱讀題目和摘要，排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文以確定最終納入文獻。采用自制資料提取表提取相關資料，提取內容主要包括第一作者姓名、發表年份、研究類型、研究對象年齡與性別、是否盲法、磁場強度、成像方法、四格表數據[真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）、真陰性（true negative，TN）]及血管數。由于目前國內外對椎基底動脈狹窄程度分級標準不一，在本研究中狹窄率＞50%視為陽性，反之視為陰性。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2位評價員采用Cochrane協作網推薦的QUADAS-2工具獨立評價納入研究的偏倚風險及臨床適用性，對逐個條目進行判斷是（低偏倚或適用性好）、否（高偏倚或適用性差）、不清楚（提供信息不足或無法確定偏倚）。如有分歧，商議后決定。

1.5 統計分析

圖1 文獻檢索策略

1.5.1 異質性檢驗 通過計算Sen對數與（1-Spe）對數的Spearman相關系數來檢驗有無閾值效應，若Spearman相關系數＞0，且P＞0.05，提示不存在閾值效應，反之則存在閾值效應。用卡方檢驗分析（檢驗水準為α=0.05）各研究結果間的異質性，I2定量判斷異質性的大小。若I2＜50%，說明各研究間異質性較小；若I2＞50%，說明各研究間異質性較大。

1.5.2 合并分析 提取納入研究的四格表數據，使用STATA 12.0軟件分別計算CE-MRA、3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，繪制SROC曲線并計算AUC。由于兩種檢查方法分別與金標準DSA對照，研究對象并不相同，因此采用間接比較方法。計算CE-MRA和3D-TOF MRA的相對敏感度、相對特異度、相對+LR、相對-LR、相對DOR。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索獲得1418篇文獻，從所獲文獻的參考文獻中獲取4篇文獻，使用ENDNOTE X7軟件剔除重復文獻后余1064篇，遂閱讀題目及文獻基本信息進行初篩，排除與主題不相關、非中英文、個案及綜述1037篇，閱讀全文按照納入排除標準，最終納入10篇研究（圖2）。

2.2 納入文獻基本特征 納入10篇研究中，7篇英文文獻，3篇中文文獻，其中3篇為前瞻性研究，7篇為回顧性研究；2篇研究使用3.0T磁共振，8篇研究使用1.5T磁共振；4篇研究檢查方法為CE-MRA，余6篇使用TOF MRA。所有文獻均使用盲法研究。有3篇研究列出2名診斷者的診斷與金標準相對比的結果[7-16]。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學質量評價 納入研究的方法學質量評價的結果見圖3。

2.4 Meta分析

2.4.1 3D-TOF-MRA診斷椎基底動脈狹窄

2.4.1.1 異質性檢驗 5篇文獻的7組數據使用TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄，我們認為各研究間不存在異質性（P=0.487，I2=0）。

2.4.1.2 合并分析 采用混合效應模型，Sen合并=0.94[95%可信區間（confidence interval，CI）0.86～0.98]，Spe合并=0.93（95%CI0.87～0.97）（圖4），+LR=14.4（95%CI7.1～29.1），-LR=0.06（95%CI0.03～0.15），DOR=226（95%CI57～902）。

圖2 文獻篩選流程圖

圖3 納入研究的偏倚風險評價

表1 納入研究的基本特征

2.4.2 CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄

2.4.2.1 異質性檢驗 5篇文獻的6組數據使用CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄，各研究間異質性較高（P=0.000，I2=0.97）。Spearman相關系數為0.638，P=0.173，提示不存在明顯閾值效應。

圖4 3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄的特異度

圖5 CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄的特異度

2.4.2.2 合并分析 采用混合效應模型，Sen合并=0.89（95%CI0.75～0.95），Spe合并=0.98（95%CI0.91～0.99）（圖5），+LR=36.1（95%CI10.3～126.2），-LR=0.12（95%CI0.05～0.27），DOR=307（95%CI102～922）。

2.4.3 TOF MRA和CE-MRA的間接比較 以DSA為金標準，相較于TOF MRA，CE-MRA的相對合并敏感度為0.95（95%CI0.83～1.08），相對合并特異度為1.05（95%CI0.98～1.13），相對+LR=2.51（95%CI0.60～10.56），相對-LR=2（95%CI0.67～5.96），相對DOR=1.36（95%CI0.23～7.94）。以上診斷指標中除Sen外，CE-MRA均高于TOF MRA。綜上，CE-MRA對椎基底動脈狹窄的診斷價值較高。

2.4.4 發表偏倚評估 采用線性回歸法檢驗漏斗圖的不對稱性，取對數后的診斷比值比（InDOR）對有效樣本量平方根的倒數（1/ESS1/2）進行線性回歸后得到Deek漏斗圖，CE-MRA和TOF MRA Deek’s漏斗圖中斜率系數分別為P=0.0 6（t=-2.54，95%CI-30.82～1.35），P=0.86（t=0.18，95%CI-42.99～49.60），均提示存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

本文所納研究對椎基底動脈狹窄程度采取不同標準，但在50%時均有分界，且狹窄＞50%是患者會出現后循環缺血的表現[17-19]。此時臨床醫生應積極采取措施，必要時介入治療。影像學發展隨精準醫學的發展而日新月異，面對后循環缺血發病率逐年增高的現狀[17]，MRA在腦血管中的應用日趨廣泛。與金標準DSA相比，MRA創傷小、對比劑相對安全、價格便宜、無輻射，且能在一定程度上反映血流方式和速度。目前臨床常用的CE-MRA、TOF MRA各具優勢，本研究綜合國內外文獻，間接比較兩種檢查方法在診斷椎基底動脈狹窄時的診斷價值，期望為臨床提供可靠的選擇依據。

本研究納入3篇前瞻性研究[11，12，16]，和7篇回顧性研究[7-10，13-15]，發生選擇性偏倚的可能性較大。納入的文獻在病例選擇是否具有代表性和待評價診斷試驗的實施方面評價較高。納入研究中1篇文獻在知道大致待評價診斷實驗的結果下進行金標準[14]，故可能產生判讀偏倚；金標準與待評價診斷試驗間隔時間的方法學評價參差不齊，這引起偏倚的可能性高。3篇文獻由于納入患者疑為顱內外血管狹窄或前、后循環缺血[11，14-15]，不僅僅包括椎基底動脈狹窄患者，可能存在偏倚，在“病例選擇”的偏倚風險和臨床適用性中評價為“Unclear”。1篇文獻由于DSA與TOF MRA檢查間隔時間范圍在1年內[10]，1篇文獻未提及間隔時間[14]，因此在失訪、金標準和待評價試驗檢測的間隔時間中分別評價為“High concern”、“Unclear”。總體來看，本次研究的方法學質量評價可以接受，同時建議以后的診斷性試驗研究盡可能全面采用診斷性試驗報告標準STARD 2015[20]，提高診斷性試驗的研究質量，為臨床決策提供科學可靠的依據。

Meta分析結果顯示，TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄具有很高的敏感度0.94和特異度0.93。+LR為真陽性率與假陽性率之比，TOF MRA合并+LR為14.4，提示TOF MRA疑似病例診斷為椎基底動脈狹窄者，患該病的可能性較大；合并-LR為0.06，提示TOF MRA可有效排除椎基底動脈狹窄＞50%的血管。

CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄的合并敏感度、特異度分別為89%、98%，提示漏診率11%較大，即CE-MRA結果陰性時，可能存在椎基底動脈狹窄＞50%，故CE-MRA尚不能完全取代DSA；CE-MRA合并+LR為36.1，提示CE-MRA陽性患者，患該病的可能性較大；合并-LR為0.12，提示CE-MRA陰性患者，椎基底動脈狹窄＞50%的可能性較小；合并DOR為307，提示CE-MRA的診斷效能較好。

本研究存在的局限性：納入研究數量較少，樣本量小，且以回顧性研究居多，雙盲法難以保證；目前3.0T MR較前使用更為廣泛，然本次納入研究中仍以1.5T為主。因此，期待更多大樣本、多中心、方法學質量高的前瞻性研究進一步證實CE-MRA的診斷價值。

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