頭頸部腫瘤放療后甲狀腺損傷危險因素分析*

皮國良，何漢平，畢建平，李瑩，黎艷萍

（湖北省腫瘤醫院 頭頸放療一科，湖北 武漢 430079）

甲狀腺是人體最大的內分泌器官，對放射線敏感性高。放射治療是頭頸部腫瘤重要的治療方法，頭頸部腫瘤患者常需對頸部轉移淋巴結進行照射或預防性照射[1]，因而放療常累及甲狀腺，造成甲狀腺損傷，影響患者治療依從性和生活質量。隨著腫瘤治療技術的改進，患者生存時間逐漸延長[2]，其生活質量日益引起臨床重視，放療導致的甲狀腺損傷也成為研究熱點之一。臨床對頭頸部腫瘤放射治療引起的甲狀腺損傷研究多以某種單一腫瘤為主，且對放療體積、劑量及相關病理影響因素的認識有爭議[3]。本研究選取本院接受調強放射（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療的頭頸部腫瘤患者作為研究對象，分析影響放療后甲狀腺損傷的危險因素，并進一步探討相關因素在預測甲狀腺損傷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月-2015年2月本院58例接受IMRT治療的頭頸部腫瘤患者作為研究對象。其中，男性32例，女性26例；年齡（44.26±13.83）歲。腫瘤分型：鼻咽癌27例，下咽癌9例，其他部位腫瘤22例；AICC/7th分期系統標準：霍奇金淋巴瘤22例；分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳa期10例；分型：鱗癌49例，腺癌4例，未分化癌5例。所有患者均經穿刺病理活檢確診，既往無放化療治療史。排除原發性甲狀腺癌、甲狀腺囊腫，入院時已伴有甲狀腺功能紊亂及精神意識障礙者。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 放射治療方案

采用模擬CT機（Philip brilliance bore，CT）進行掃描定位，先對頭頸部行CT掃描。參數：電壓120 kV；電流90 mA；螺距0.75；層厚4.25 mm，再以軸向視野行CT斷層顯像。將采集圖像傳至Pinnacle 3TM放療治療計劃系統，勾畫大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區（clinical target volume，CTV）及周圍危及器官，使CTV在GTV外1 cm內，計劃靶區體積為CTV外3～5 mm。危及器官劑量顳頜關節（＜60 Gy）、眼球（＜6 Gy）、垂體（＜50 Gy）、單側腮腺（＜25 Gy）及腦干（＜54Gy）。射線能量6 MV，50～70 Gy。其中，高危靶區（GTV外擴展5～10 mm）57～70 Gy；低危靶區（可能受侵襲的周圍結構）50～54 Gy，1次/d，5次/周，共33～36次。采用靜態調強技術，共7個共面照射野，每個照射野含10～15個子野，通過射野方向觀設計照射野形狀、體積，并由計算機逆向系統自動優化。

1.3 觀察指標

患者首次接受IMRT治療后即進行隨訪，記錄甲狀腺損傷發生情況，以血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）＜0.1 mIU/L或 TSH＞4 mIU/L定義為甲狀腺損傷，亞臨床與臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）或甲狀腺功能亢進癥（甲亢）參照中國甲狀腺疾病診治指南有關標準[4-5]。每個月復查TSH，以TSH水平首次出現異常時間為甲狀腺損傷發生時間。隨訪結束后收集患者的性別、年齡、腫瘤分期分型、甲狀腺體積（thyroidvolume，TV）及平均受照劑量（maximum tolerated dose，MTD）等基線和臨床治療資料。根據計量體積直方圖，記錄甲狀腺接受30、40、45及50 Gy劑量照射后的相對體積，分別用V30、V40、V45及V50表示，分析各臨床指標與頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷的關系。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以（%）表示，組間比較行χ2檢驗。采用Kaplan-Meiler生存曲線描述甲狀腺損傷發生率，多因素分析采用Logistic分析，采用ROC分析臨床指標對預測甲狀腺損傷的作用，以曲線下面積（area under the curve，AUC）表示預測價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪和甲狀腺損傷治療結果

隨訪時間5～28個月，平均17.50個月。隨訪期間共死亡5例，死亡率8.62%。其中，2例為下咽癌，分別于隨訪第9和13個月時因肺部感染致呼吸循環衰竭死亡，2例為鼻咽癌，1例于隨訪第11個月死于多器官功能衰竭，1例于隨訪第16個月因腫瘤大血管出血死亡，1例喉癌患者于隨訪第10個月因多器官功能衰竭死亡。5例患者死亡前末次隨訪TSH分別為7.26、6.57、7.91、6.79及0.07 mIU/L，均納入觀察組（甲狀腺損傷組）。隨訪期間共發生甲狀腺損傷27例，發生率46.55%。其中，甲減23例，占85.19%；亞臨床甲減者15例，5例TSH＞10 mIU/L，給予左甲狀腺素（L-T4）干預，1.6 μg/（kg·d），1次/d，每1～2周增加25 μg，至TSH恢復正常后停藥。另10例＜10 mIU/L，未出現臨床癥狀，持續監測TSH、血清總甲狀腺素（total thyroxine 4，TT4）及游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）。出現臨床甲減8例，治療干預方法同亞臨床甲減TSH＞10 mIU/L者，至臨床癥狀消失，TSH、TT4及FT4恢復正常后停藥。甲亢4例，且均為亞臨床甲亢，占14.81%。TSH部分抑制，未出現甲亢癥狀，因而未行藥物干預，持續檢測TT3和TT4水平。隨訪期間甲狀腺損傷中位發生時間（18.56±0.95）個月（95%CI：16.703，20.411）。甲狀腺損傷和死亡事件發生曲線。見圖1。

2.2 甲狀腺損傷單因素分析

以甲狀腺損傷患者為觀察組，未發生甲狀腺損傷患者為對照組。經χ2檢驗，兩組接受IMRT放療的頭頸部腫瘤患者的年齡、臨床分期、V40及MTD分布差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 甲狀腺損傷患者多因素分析

將單因素分析有統計學意義的指標進行賦值，賦值如下：年齡（≥40歲=0、＜40歲=1）、臨床分期（Ⅰ期 =3、Ⅱ期 =2、Ⅲ期=1）、MTD（＜48 Gy=0、≥48 Gy=1）及 V40（＜45%=0、≥ 45%=1），將上述指標納入一般多因素Logistic分析模型，結果顯示年齡、V40及MTD是影響甲狀腺損傷的獨立因素（R=0.116、5.894及 9.375，均P=0.000）。

2.4 年齡、MTD及V40對預測甲狀腺損傷的價值分析

根據臨床病例資料繪制年齡、MTD及V403個獨立影響因素預測頭頸部腫瘤患者IMRT放療后發生甲狀腺損傷的ROC曲線。結果顯示，年齡預測甲狀腺損傷的AUC為0.596（標準誤差=0.078，95%CI：0.443，0.748，P=0.212）；最佳截斷值為39.5歲，此時特異性為 0.815，敏感性為 0.516，95%CI=0.164，0.597。MTD對預測甲狀腺損傷的AUC為0.741（標準誤差=0.065，95%CI：0.614，0.868，P=0.002）；最佳截斷值為45.5 Gy，此時敏感性為0.741，特異性為0.645，95%CI：1.672，13.584。V40對預測甲狀腺損傷的AUC為 0.714（標準誤差 =0.070，95%CI：0.577，0.851，P=0.005）；最佳截斷值為69.5%，此時特異性為0.548，敏感性為0.926，95%CI：1.895，32.911。見圖2～4。

圖1 頭頸部腫瘤患者IMRT放療后甲狀腺損傷累積發生率

表1 甲狀腺損傷單因素分析

續表1

2.5 甲狀腺損傷患者年齡、V40及MTD比較

放療導致甲減和甲亢患者間的年齡、V40及MTD水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 甲狀腺損傷多因素Logistic分析的相關參數

表3 甲狀腺損傷患者年齡和V40比較 （±s）

表3 甲狀腺損傷患者年齡和V40比較 （±s）

組別 例數 年齡/歲 V40/% MTD/Gy甲減 23 40.17±7.04 78.69±8.04 55.23±10.26甲亢 4 39.92±4.56 79.23±9.49 52.29±8.94 t值 0.070 0.121 0.527 P值 0.946 0.905 0.596

圖2 年齡對頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷預測價值的ROC分析

圖3 MTD對頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷預測價值的ROC分析

圖4 V40對頭頸部腫瘤患者放療后甲狀腺損傷預測價值的ROC分析

3 討論

甲狀腺是頭頸部放療常累及的高危器官，甲狀腺 損傷主要是因放射線損傷甲狀腺細胞DNA，并啟動了患者自身免疫應答和炎癥反應[6]。甲狀腺為晚反應器官，本研究隨訪時間較短，甲狀腺損傷達46.55%，隨著隨訪時間的延長，甲狀腺損傷發生率可能進一步升高，提示在頭頸部放療中發生甲狀腺損傷的概率較高。原發性甲減是放療后最常見的甲狀腺損傷類型，本研究甲減占85.19%，與既往報道吻合[7]。CAITLINKELLY等[8]學者研究顯示，頭頸部放療后有11.11%的患者發生甲狀腺癌變，提示頭頸部放療還可能增加繼發性甲狀腺惡性腫瘤風險。因此，研究甲狀腺損傷的獨立影響因素對指導臨床，降低甲狀腺損傷發生率、改善患者預后具有重要意義。

臨床對頭頸部放療后誘發甲狀腺損傷的影響因素報道較多，包括MTD、受照體積、放射技術、綜合治療方案、腫瘤分期及患者年齡等[9-10]，但對該影響因素的認識臨床仍有差異。本研究發現，患者MTD、V40及年齡與甲狀腺損傷關系密切。孫華茂等[11]分析78例放射野全部或部分包括甲狀腺的頭頸部腫瘤患者病例資料，認為甲狀腺MTD是影響放療早期甲減的唯一因素，本研究進一步采用ROC分析發現甲狀腺受照劑量對預測甲狀腺損傷具有較高價值，當受照劑量超過45.5 Gy時，將增加甲狀腺損傷風險。既往研究也顯示，甲狀腺全部受照耐受劑量為45 Gy[12]。HUNG等[13]研究也發現，46 Gy受照劑量在鼻咽癌患者IMRT治療中可獲得滿意放療效果，且具有良好的安全性，與本文結果相似。但目前臨床對頭頸部腫瘤放射治療引起甲狀腺損傷的安全劑量尚未形成推薦指南。本研究還顯示，V40≥80%是頭頸部腫瘤患者放療后發生甲狀腺損傷的高危因素，這與王冬青等[14]研究相符。ROC分析顯示，當V40超過80%，發生甲狀腺損傷的風險增加，應高度警惕。CELLA等[15]研究發現，甲狀腺損傷患者與非甲狀腺損傷患者間V20、V30有差異，與本文結果不符，這可能與甲狀腺DVH參數和照射野范圍差異有關。本研究顯示，年齡也是影響甲狀腺損傷的獨立影響因素，既往研究證實年齡與血清TSH和FT3水平存在一定相關性[16]。隨著年齡增長，機體對熱量需求不斷減少，下丘腦合成和釋放TSH能力也逐漸降低，這可能是高齡患者放療后具有較低甲減發生率的原因。但是高齡患者放療后是否會增加亞臨床甲亢風險。因本研究僅發生4例亞臨床甲亢，且均為青中年，收集病例也未超過60歲，故未對放療后亞臨床甲亢患者年齡分布特點進行分析，既往研究也顯示放療后甲亢發生率低[17-18]。因此，對高齡與放療后甲亢發生風險關系還有待進一步研究。

本研究發生甲狀腺損傷的甲減與甲亢患者間年齡、MTD及V40均無差異，提示年齡、MTD及V40雖對甲狀腺損傷具有較高預測價值，但對損傷類型卻不能預測。但本研究中甲亢病例較少，可能對結論產生一定偏差，有待于擴大樣本量進一步對比觀察。另有研究顯示[19-21]，放療后的甲狀腺損傷可能有一定潛伏期，而高劑量照射可能使甲狀腺損傷發生時間提前，并加重損傷程度，但這有待于進一步研究證實。

綜上所述，甲狀腺受照劑量和體積參數對預測頭頸部腫瘤患者發生甲狀腺損傷具有一定應用價值。臨床應嚴密監測TSH水平，作為調整治療方案的參考依據之一，以防治甲狀腺損傷。

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