氧化應(yīng)激在白發(fā)發(fā)生中的作用

李 謀， 楊小琳， 趙金禮

(陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司，陜西 西安 710054)

引 言

哺乳動物的毛發(fā)具有保護、保溫、偽裝和性別鑒別的功能。然而目前，人類頭發(fā)已無明顯的生物學(xué)功能，僅作為修飾與性別區(qū)分。不同種族人群隨著年齡的增加，頭發(fā)均會發(fā)白[1]，這與人們渴望青春永駐的愿望相悖。防止或逆轉(zhuǎn)頭發(fā)發(fā)白成為眾多學(xué)者研究的課題。早在公元前1500年，人們已經(jīng)通過植物和昆蟲染發(fā)，發(fā)展到今天使用礦物質(zhì)、化學(xué)產(chǎn)品染發(fā)盛行，過程中或多或少對頭發(fā)形成損傷。因此，亟待開發(fā)阻止頭發(fā)變白或者逆轉(zhuǎn)白發(fā)的新型安全產(chǎn)品。

黑素細胞干細胞缺失、減少，黑素細胞遷移缺陷、生長期缺陷、黑素細胞凋亡、色素沉積故障、缺失，均可能引發(fā)白發(fā)生成，這些分子、細胞現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),為有效治療和預(yù)防白發(fā)提供了可能的靶點。本文綜述了氧化應(yīng)激在白發(fā)中的作用,包含在毛囊不同位置的BCL2途徑的減少,過氧化氫酶和黑素中間體的減少,對干細胞和毛囊黑色素細胞的影響,與在老年白發(fā)發(fā)生過程中的作用。旨在為早期白發(fā)的預(yù)防和治療提供新線索。

1 黑色素形成和氧化應(yīng)激

黑色素的形成是一種氧化化學(xué)反應(yīng)[2]，其中，酪氨酸酶及其多巴氧酶(DOPA)為限速酶。研究表明，黑色素作為氧化應(yīng)激清除過程的產(chǎn)物，具有潛在的氧化性。在體外由UVA和UVB誘導(dǎo)的ROS環(huán)境中黑色素合成增加。和普通小鼠比較，僅MC1R突變的小鼠含有更多的黑色素[3]。有研究表明,當(dāng)體內(nèi)氧化-還原穩(wěn)態(tài)被打破，黑色素對氧化應(yīng)激的敏感性增加,導(dǎo)致氧化損傷,且引發(fā)黑素細胞死亡甚至產(chǎn)生黑色素瘤[4-5]。

2 白發(fā)的發(fā)生

毛囊中黑色素產(chǎn)生和黑素向角質(zhì)細胞的傳遞途徑與上皮細胞中傳遞途徑相似。主要的區(qū)別為，上皮細胞的著色是連續(xù)性的，而毛囊黑色素的著色過程具有周期性。

毛發(fā)生長具有周期性，分為毛發(fā)生長期、退化期和靜止期。受凋亡程序的調(diào)控，毛囊黑素細胞在生長期早期擴增，中后期成熟，退化期凋亡[6]。毛發(fā)生長期3期可在毛球部位檢測到酪氨酸酶和酪氨酸酶1(TRP1)及DOPA的活性，而退化期和靜止期未檢測到上述活性酶。頭發(fā)著色發(fā)生在生長期早期，在生長中期結(jié)束色素轉(zhuǎn)移。

黑素干細胞位于毛凸部位[7-9]，與毛囊干細胞黏附，在毛囊部位的永生性低，是皮膚和毛發(fā)的著色源頭。毛囊干細胞、黑素干細胞協(xié)同增殖、分化、遷移，影響新毛干著色。毛囊干細胞、黑素干細胞若損傷將影響黑素細胞的增殖分化，產(chǎn)生白發(fā)[10-12]。

黑素細胞在毛囊和皮膚中豐度有別，每個皮膚黑素單元包含1個黑素細胞和36個可遷移的角質(zhì)細胞。而人毛凸中只有100個黑素細胞來支持整個毛干的著色。推測可能是毛囊黑素細胞較皮膚黑素細胞先衰竭的原因。

3 白發(fā)產(chǎn)生的原因

很多學(xué)者研究，毛囊老化和頭發(fā)花白的關(guān)系，研究表明，頭皮頭發(fā)的周期為3.5年，35歲～40歲之間出現(xiàn)白發(fā)，經(jīng)過10個頭發(fā)生長周期后頭發(fā)開始花白，起初毛發(fā)可完全著色。經(jīng)過10個周期后，黑素細胞活性開始減弱，導(dǎo)致毛發(fā)的著色減少，產(chǎn)生灰白頭發(fā)甚至白發(fā)[13]。其實并非是頭發(fā)本身由黑色變?yōu)榘咨切律傻拿捎捎诤谏氐臏p少甚至缺失導(dǎo)致著色為灰白頭發(fā)甚至白發(fā)[14]。

白發(fā)發(fā)生的另一種學(xué)說是，隨著年齡的增長毛囊中黑素細胞減少，在灰發(fā)的壺部黑色細胞數(shù)量少，白發(fā)中黑素細胞缺失。灰色毛發(fā)的壺部DOPA酶活較低，酪氨酸酶活性亦較低。盡管外根鞘(ORS)中的黑素細胞不具有著色活性，但其數(shù)量與壺部黑素細胞數(shù)量趨勢相似。毛囊中黑色素細胞老化、損失導(dǎo)致毛囊黑素細胞死亡、黑素細胞遷移失敗、分化失敗和干細胞分化的失敗、黑素細胞干細胞耗竭或死亡。

4 白發(fā)形成中的氧化應(yīng)激和抗氧化保護

氧化應(yīng)激是有機體自身代謝及環(huán)境產(chǎn)生的，包含紫外線暴露及炎癥、壓力等引發(fā)的。氧化應(yīng)激指產(chǎn)生的自由基(ROS)不能被及時清除，氧化-還原穩(wěn)態(tài)被打破。過剩ROS損傷甚至破壞生物分子、誘發(fā)線粒體和核DNA突變。ROS誘發(fā)的損傷是細胞和組織老化的重要誘因。雖然細胞具有自我保護系統(tǒng)，如，抗氧化酶系統(tǒng)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧岐化酶家族等及維生素C、維生素E、輔酶Q10等，但是，ROS仍隨著年齡增大不斷積累，隨著年齡的增加，氧化應(yīng)激速度減慢，突變和氧化應(yīng)激積累，導(dǎo)致細胞損傷及死亡[15-17]。這種現(xiàn)象在皮膚中表現(xiàn)尤甚，在紫外線暴露下皮膚的抗氧化防御系統(tǒng)受損。外源給予抗氧化制劑可維持體內(nèi)氧化應(yīng)激平衡，增強機體抗氧化能力，抵御氧化應(yīng)激[18]。

隨著年齡的增加、紫外線照射產(chǎn)生的氧化應(yīng)激外，黑素細胞在形成黑色素的過程中也產(chǎn)生ROS，進一步加劇了氧化應(yīng)激水平。此外，黑色素可結(jié)合活性金屬離子和毒素，所以，在黑素細胞周圍聚集了高濃度的此類毒素。增加了黑素細胞的氧化應(yīng)激。實際上，線粒體DNA缺失是氧化應(yīng)激的標(biāo)志，其在灰白頭發(fā)中的含量高于正常發(fā)色。此外，在灰白頭發(fā)中黑素細胞的死亡也增加[19]。在灰白頭發(fā)中毛囊空泡也多于正常頭發(fā)。如果這些受損的黑素細胞功能較弱，則將釋放ROS進入胞漿誘發(fā)細胞死亡。紫外誘發(fā)的光敏引起的ROS也會導(dǎo)致頭發(fā)花白。

用紫外照射有色小鼠，會長出灰白毛，其體內(nèi)可檢測到超氧氧化應(yīng)激。對照組用抗氧化劑預(yù)處理，則不產(chǎn)生灰白毛。隨著年齡的增長、突變的積累和頭發(fā)灰度的增加，可產(chǎn)生黑素的黑素細胞對ROS氧化應(yīng)激的敏感度也在增加。

5 結(jié)語及展望

隨著年齡的增加，氧化應(yīng)激在體內(nèi)積累，細胞抗氧化能力減弱，老化的毛囊內(nèi)，氧化應(yīng)激將誘發(fā)炎癥、減緩毛發(fā)生長、產(chǎn)生禿頭和灰白頭發(fā)[20]。這些現(xiàn)象在黑素細胞中表現(xiàn)尤甚。黑色素形成過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、紫外照射產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，不斷累積終將誘發(fā)灰白色的發(fā)生。

在氧化應(yīng)激下，黑素干細胞通過減少BCL-2水平來應(yīng)對氧化應(yīng)激，隨著時間的推移，黑素干細胞功能喪失，選擇性凋亡，不再形成新的黑素細胞。頭發(fā)變花白其實是黑素干細胞癌變之前將其凋亡的一種機體保護措施。

老化的黑素細胞表現(xiàn)為BCL-2的低水平和抗氧化酶系統(tǒng)的減弱，主要是過氧化氫酶活性減弱，這將導(dǎo)致過氧化氫的累積及毛球部黑素細胞的死亡。過量的氧化應(yīng)激影響毛囊整個衰老過程。然而，ORS處的黑素細胞較毛球處的黑素細胞得到了更好的保護。所以，在老化的灰發(fā)或者白發(fā)中不包含黑素干細胞細胞，或者包含少量功能低的黑素干細胞，其在毛囊部位不產(chǎn)生或者產(chǎn)生少量的毛囊黑素細胞，也在ORS部位產(chǎn)生一些無活性黑素細胞。

對毛發(fā)變白機制有大量的研究，氧化應(yīng)激作為其誘因之一也被廣泛研究，更詳細地解釋了毛發(fā)變白的過程和其預(yù)防措施將是下一步研究的重點。在毛發(fā)變白過程中抗氧化酶系統(tǒng)減弱，特別是過氧化氫酶活性降低這將為白發(fā)的預(yù)防和干預(yù)提供新的治療線索。深入研究毛發(fā)不同部位黑素細胞對氧化應(yīng)激的敏感性的差異將有助于發(fā)現(xiàn)白發(fā)，預(yù)防新的藥物靶點。ORS黑素細胞的功能及其遷移模式的明確將有可能使得這些黑素細胞重新具備著色能力。這將是預(yù)防及逆轉(zhuǎn)白發(fā)發(fā)生相關(guān)產(chǎn)品安全有效的研發(fā)新思路。