正電子放射性藥物及其相關問題研究

慕榮臻

（解放軍第三〇三醫院核醫學科，廣西南寧 530021）

正電子放射性藥物是指以正電子核素（如18F、11C、15O、13N等）標記、制備的核醫學示蹤劑[1]。近年來，國內關于正電子放射性藥物及其相關問題方面的研究越來越多，產生了較為豐富的文獻研究成果。受到相關研究的啟發，本文重點針對正電子放射性藥物及其相關問題展開研究，希望能進一步豐富正電子放射性藥物及其合成方面的理論研究。

1 正電子放射性藥物的內涵及特點

1.1 正電子放射性藥物的內涵

從本質上而言，正電子放射性藥物是指通過衰變而發射出一個中微子及一個正電子的一類藥物。通常情況下，正電子放射性藥物可分為4類，分別為乏氧正電子放射性藥物、灌注類正電子放射性藥物、受體類正電子放射性藥物、代謝類正電子放射性藥物。業內人士均明晰，正電子是由正電子核素通過衰變產生，與帶負電荷的電子不同，是其反物質。在臨床醫學中經常使用的11C、18F及13N等，均屬缺中子、富質子的放射性核素。在具體的衰變過程中，核中的一個質子轉變為中子，其本身發射的正電子會以湮滅輻射的形式逐步失去電子質量，具體射程一般為1～2 mm，進而轉變為兩個完全相反方向的光子。研究發現，當正電子放射性藥物被標記上正電子放射性核素之后，便能夠單獨與PET/CT或PET實現結合應用，最終切實實現清晰成像的基本目的，這也是臨床醫學上PET/CT或是PET顯像的基本條件。截至目前，伴隨PET/CT在臨床應用中的不斷推廣，其他很多新的正電子放射性藥物也不斷涌現。除此之外，一些新型正電子放射性藥物的更新換代也在一定程度上促進了PET/CT的持續改善與發展。PET/CT是一種運用正電子放射性示蹤劑對活體組織器官內生化狀態進行顯示的先進顯像技術，運用該技術能夠在體外對這些物質進入人體后的生化及生理變化實施動態、定量及無創觀察，從具體的分子水平來細致觀察藥物或是代謝物在人體內的具體活動及分布[2]。雖然我國研究正電子放射性藥物已有多年時間，但在具體的應用方面仍落后于西方發達國家。

1.2 正電子放射性藥物的特點

正電子放射性藥物具有很多典型特點。和普通放射性藥物相較而言，正電子放射性藥物呈現的特點如下：（1）正電子類放射性藥物批量相對較少。通常情況下，每批藥物僅有數種。正電子類放射性藥物的標記不僅要求自動化，還需快速。對正電子類放射性藥物的制備或是質量控制檢驗均需做到快速可行。這也在無形中增加了對正電子類放射性藥物生產工藝的要求。（2）正電子核素的半衰期相對較短，所以能在比較短的時間內重復給藥，從而實現對不同病理或是生理狀態下示蹤劑的分布研究。（3）正電子核素大部分情況下均為組成生命的最基本元素的放射性同位素[3]，如13N是14N的同位素、15O是16O的同位素等。

2 正電子放射性藥物的合成研究

正電子放射性藥物的合成是一項極為復雜的工程，在具體的合成過程中需切實把握好諸多方面的問題。如今，國內關于正電子放射性藥物合成的研究主要集中于如下幾個方面。

2.1 金屬參與的正電子放射性藥物的合成研究

研究發現，正電子放射性藥物無法采用傳統化學合成方法制備。通常情況下，需首先對藥物前體進行合成，在此基礎上再用放射性同位素實施快速標記。伴隨金屬參與偶聯反應的不斷發展，國內外關于金屬參與正電子放射性藥物合成的研究也越來越多。其中，鈀參與的偶聯反應包括Stille偶聯反應、Suzuki偶聯反應、Heck反應、Sonogashira偶聯反應、羰基化反應。除此之外，還有關于Cu、Mg、Zn和Zr等參與的偶聯反應。正電子放射性藥物在當前的臨床診斷中已發揮出巨大作用，尤其是在惡性腫瘤診斷方面發揮的作用更為明顯。正電子放射性藥物的研制是正電子放射性藥物技術發展的重要前提，伴隨正電子放射性藥物的廣泛運用，迫切需要獲得更多具有高度特異性的正電子放射性藥物。研究表明，金屬參與正電子放射性藥物合成的方法主要具有純度高、反應速度快、選擇性好、更易于合成一些結構較為新穎的高功能化正電子放射性藥物等優點[4]?？梢哉f，金屬參與正電子放射性藥物合成為快速合成更多高度特異性的正電子放射性藥物開辟出一條新途徑。需要明晰的是，金屬參與正電子放射性藥物的合成需涉及多個學科，如臨床醫學、藥物化學、有機化學、放射化學等。所以，在未來的金屬參與正電子放射性化學的研究中，需要多個學科專業工作者積極有效地參與。

2.2 正電子放射性藥物合成的質量控制管理研究

王雷等[5]指出，正電子放射性藥物具有半衰期極短的典型特點，因此藥物唯有在醫院里生產，甚至無法得到有效的質量檢查。合成正電子放射性藥物后往往會立即應用在患者身上，正電子放射性藥物的質量是醫師獲得準確診斷結果的重要手段，因此，必須要切實保證正電子放射性藥物的合成質量。合成正電子放射性藥物的方法較多，常用的合成方法包括親核取代法、親電取代法等。在合成正電子放射性藥物時，如若選擇的合成方法不科學，對疾病的診斷及治療均極為不利。所以，如何選取快速、簡潔、科學的正電子放射性藥物合成方法，切實保障正電子放射性藥物的質量無疑已然成為當前學術界研究的熱點問題。在文章中，作者一致認為，正電子放射性藥物合成的質量控制管理應從如下幾個方面入手：（1）原材料的控制管理；（2）藥物放射性核純度管理；（3）放射性活度管理；（4）無菌處理；（5）質量保證措施。在筆者看來，質量的控制管理在正電子放射性藥物合成的過程中極為重要[5]。試想，如若合成的正電子放射性藥物不合格，那么其產生的診斷結果必定會不同程度上出現偏差。這種偏差在醫學領域是不允許出現的，不僅不利于醫生的治療，對患者的生命也是一種極不負責的表現。因此，在合成正電子放射性藥物的過程中必須切實抓好質量控制管理，讓正電子放射性藥物的合成呈現出更高質量。

2.3 正電子放射性藥物的點擊合成研究

許梅等[6]認為，18F與11C的半衰期較短，所以需要有效快速的標記方法。為解決該問題，高效率點擊化學已逐步應用于正電子放射性藥物的合成和標記。在文章中，作者針對點擊化學導入18F主要從如下幾個方面進行論述：（1）短肽的合成；（2）炔丙酸衍生物肽的合成；（3）胸苷衍生物的合成；（4）神經降壓素 NT8-13衍生物的合成；（5）二聚RGD肽的合成；（6）葉酸衍生物的合成；（7）吲哚滿二酮磺胺藥物的合成；（8）納米粒子的合成。在此基礎上，還對點擊化學導入11C進行簡要闡述。點擊化學主要具有易于分離純化、選擇性好、時間短、收率高、反應條件溫和、原料易得等優點，正因如此，該方法已被應用于將18F和11C標記到藥物分子、肽等生物分子中[6]。與目前已有的很多放射性標記方法相比，該方法雖存在諸多不足之處。不過，點擊化學在未來仍可能成為正電子放射性藥物合成的一種有效方法。雖然關于正電子放射性藥物合成的方法很多，但作為正電子放射性藥物合成方法的重要一種，在未來應對該方法進行持續且深入的探索與研究。

2.4 正電子放射性藥物合成工作人員的放射防護研究

與此同時，正電子放射性藥物合成工作人員的放射防護亦成為學術界研究的熱點問題。王清等[7]指出，在合成正電子放射性藥物的過程中，由于受到放射影響，相關工作人員可能患上放射性復合傷、放射性性腺疾病、放射性甲狀腺疾病、放射性骨損傷、放射性腫瘤、放射性皮膚疾病、內照射放射病、外照射慢性放射病、外照射亞急性放射病和外照射急性放射病等疾病，因此，必須切實做好正電子放射性藥物合成工作人員的放射防護工作。正電子放射性藥物合成工作人員在回旋加速器室、合成熱室工作時，極易受到放射影響。在正電子放射性藥物的分裝過程中同樣會受到放射影響。不僅如此，在合成正電子放射性藥物的過程中，工作人員還可能接觸到其他一些放射性電離輻射。所以，相關工作人員在合成正電子放射性藥物時，不僅要盡可能做好個人放射防護，還應有效縮短正電子放射性藥物的合成操作時間[7]，盡可能拉長和放射源的距離并有效使用屏蔽裝置。

3 正電子放射性藥物的應用

正電子放射性藥物的應用無疑也是近年來學術界研究的熱點問題。研究表明，正電子放射性藥物的應用主要包括如下幾種重要方式，（1）代謝性正電子放射性藥物的應用?；颊咴诒徽娮臃派湫院怂貥擞浐螅趨⑴c人體的代謝過程中會發生一些物理性質方面的變化，有助于獲得患者不正常代謝信息。該應用方式對部分惡性疾病的初期臨床診斷具有非常高的應用價值。（2）受體類正電子放射性藥物的應用。此類藥物利用正電子放射性核素對機體進行標識，確定受體組織的分布范圍及密度等。該方法顯示出的影像較為清晰，且不會對機體產生創傷，是一種常用的現代診療技術。在臨床醫學中常用的藥物包括多巴胺受體顯像劑、雌激素受體顯像劑等。（3）灌注類正電子放射性藥物的應用。此類正電子放射性藥物在臨床上主要被用于腦和心臟血流的顯像。通常應用于心肌血流的量化測定對冠心病的診斷。（4）乏氧正電子放射性藥物的應用。此類正電子放射性藥物在進人腫瘤組織后會由于缺氧從而在腫瘤組織內滯留而顯像。臨床上大都采用18F標記的氟硝基咪唑丙醇[2]?？偠灾?，目前正電子放射性藥物已然在臨床上得到一定范圍的應用，其應用成效經臨床檢驗表明是有效的。

4 結語

總之，正電子類放射性藥品是近年來新出現的一類含短半衰期正電子核素的放射性藥品，主要用于疾病診斷、療效評價和臟器功能研究等領域。正電子放射性藥物的合成及應用是一個極為復雜的問題。本文針對正電子放射性藥物及其合成、應用的問題研究僅為對已有研究的綜述。在未來，仍有必要對正電子放射性藥物的合成及應用問題進行持續且深入的探索與研究。其中，應對正電子放射性藥物合成技術及應用進行重點研究，讓正電子放射性藥物的合成及應用變得更加成熟。

[1]張錦明,田嘉禾.國內正電子放射性藥物發展現狀簡介[J].同位素,2016(11):240-245.

[2]張建偉.正電子放射性藥物的臨床應用研究[J].世界最新醫學信息文摘,2015(12):224-225.

[3]陳開宇,李新平,陳盛新.正電子放射性藥物的應用現狀與進展[J].藥學實踐雜志,2012(5):175-177.

[4]蘇長會,張文生,匡春香.金屬參與的正電子放射性藥物的合成進展[J].化學通報,2009(2):123-129.

[5]王雷,宋炳勝,李艷華.正電子放射性藥物合成及質量控制管理[J].中國衛生產業,2017(9):132-133.

[6]許梅,匡春香.正電子放射性藥物的點擊合成[J].核技術,2009(8):626-631

[7]王清,汝琦,崔新建.PET/CT中心正電子放射性藥物生產人員的放射防護[J].醫療衛生裝備,2011(10):121-122.