加味逍遙散結合經顱磁刺激治療圍絕經期失眠臨床觀察

廣東省中山市中醫院，廣東 中山 528400

有研究顯示[1]，處于圍絕經期的女性因絕經前后性激素波動變化所致的神經精神系統癥狀平均發生率為75.2%，在這些癥狀中，失眠的發生率約占37.0%。而在歐美等西方國家，圍絕經期的女性常出現的是血管舒縮失調癥狀如潮熱、汗出等。彭學鳴等[2]在針對廣東省中山市1678例40～65歲女性的研究表明，失眠是納入該研究圍絕經期女性出現率最高的癥狀，其次是肌肉骨關節痛和頭暈；而潮熱癥狀則明顯低于西方國家的發生率。

臨床實踐證實中醫藥治療圍絕經期失眠療效明確，但存在起效慢的不足。有研究發現，采用重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)對失眠患者的睡眠潛伏期具有明顯的縮短作用，還可減少失眠患者的睡眠覺醒次數及覺醒時間[3]。基于此，筆者自2014年10月以來，運用加味逍遙散聯合經顱磁刺激治療圍絕經期失眠，獲得較好的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 46例患者均為2014年10月至2015年10月廣東省中山市中醫院婦科住院部及門診就診的患者，按照就診時間隨機分為對照組和治療組各23例。治療組年齡46～55歲，平均(49.5±3.2)歲，病程8～45個月，平均(25.7±8.4)個月；對照組23例，年齡45～53歲，平均(48.8±3.4)歲，病程12～41個月，平均(26.4±7.8)個月。兩組年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有患者均符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中的圍絕經期綜合征診斷標準[4]；失眠癥參照《中國成人失眠診斷與治療指南》中的診斷標準[5]。

1.3 納入標準 ①年齡45～55歲；②符合圍絕經期綜合征、失眠癥的診斷標準；③匹茲堡睡眠質量量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)≥8分；④改良Kupperman量表評分≥15分；

1.4 排除標準 ①雙側卵巢和子宮切除、婦科腫瘤等患者；②合并嚴重內科疾病者；③急性婦科感染性疾病；④頭顱內有金屬植入物、心臟起搏器或電子耳蝸植入者；⑤各種原因不能配合完成研究者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 口服地西泮片(天津藥業焦作有限公司，國藥準字：H41020638，2.5 mg/片)，每日2.5 mg，睡前服用，連續3周。治療期間不使用其他中藥或中成藥。

1.5.2 治療組 治療組口服加味逍遙散，藥用：當歸、柴胡各10 g，白術、茯苓、白芍、合歡皮、炒棗仁各15 g，丹皮9 g，薄荷、甘草各3 g。上藥水煎服，每日1劑，連續3周。

同時配合經顱磁刺激治療：采用CCY-I型經顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司生產)，使用圓形線圈，直徑12.5 cm。在頭部運動區手指部位給予刺激，找到能夠恒定的誘發最大波幅的運動誘發電位(motor evoke potential，MEP)的位置。在此位置應用rTMS可以在連續10次的脈沖中至少誘發出5次波幅超過50μV的MEP的最低刺激輸出強度就為該患者的運動閾值[6]。線圈平行置于頭顱，刺激部位為Cz點(鼻枕線與顳頂線交叉點)，治療強度為運動閾值的110%，頻率為1Hz，持續10 s，60個序列，序列間間隔5s，共600個脈沖。治療頻率為5次/周，連續治療3周。

1.6 療效評價

1.6.1 觀察指標 ①匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)[5]：由睡眠質量、入睡時間、睡眠效率、睡眠時間、睡眠障礙、催眠藥物和日間工作障礙等7個成份組成，總分為累計各成份得分。②改良Kupperman評分量表[7]：包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、易激動、性交痛、泌尿系癥狀、其他等方面，其基本分分別為4分、2分、2分、2分、2分、2分、1分，每項癥狀程度分為無、輕、中、重，評分分別為0分、1分、2分、3分。積分為基本分與程度分相乘之和。

治療前及治療3周后分別對患者進行PSQI評分和改良Kupperman評分；治療3個月后隨訪行PSQI評分評估復發情況。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PSQI評分比較 治療期間對照組脫落2例，治療組病例脫落1例。兩組治療前PSQI評分無統計學差異(P>0.05)，治療3周后兩組PSQI評分均較治療前減低(P<0.05)；治療后治療組PSQI評分較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.01)。3個月后隨訪，對照組出現PSQI評分反彈，治療組評分則變化不明顯，較對照組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組治療前后PSQI比較 (分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 兩組治療3周后PSQI各維度得分比較 在入睡時間上對照組略優于治療組，但差異無統計學意義(P>0.05)。在其余各項評分上，治療組均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。特別是改善日間工作障礙上，治療組療效更顯著(P<0.01)。見表2。

表2 兩組PSQI各個項目得分比較 (分，

注：與對照組比較，*P<0.05,△P<0.01。

2.3 兩組治療前后改良Kupperman積分比較 治療前兩組積分比較無統計學差異(P>0.05)；治療3周后兩組改良Kupperman積分均較治療前減低，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較治療組積分降低更明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)，提示治療組在改善圍絕經期患者臨床癥狀方面優于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后改良Kupperman積分比較 (分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 不良反應情況 兩組治療過程中均無明顯不良反應發生。

3 討論

圍絕經期綜合征是婦科常見病、多發病，而我國人群中失眠是其突出的臨床癥狀。長期失眠、焦慮及情緒異常可導致植物神經功能紊亂，甚至誘發心腦血管疾病發生。目前臨床中治療圍絕經期失眠常用鎮靜藥、抗焦慮藥物，但是該治療方法遠期療效不佳，同時容易產生藥物依賴[8]。

中醫很早就對女性圍絕經期的特殊生理體質有記載和認識。《素問·上古天真論》道：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”中醫認為，腎精不足導致腎水不能上濟心火而出現心腎不交是女性圍絕經期失眠的中醫病機所在。五行學說中肝為腎之子、心之母，故調達肝氣在交通心腎中有十分重要的作用。肝為藏血之臟，體陰而用陽，性喜條達而惡抑郁。若情志不暢，肝木不能條達，則肝體失于柔和，以致肝郁血虛。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》[9]，現代廣泛用于治療慢性肝膽疾病、婦科月經病、乳腺病等，方中以當歸、白芍養血柔肝，柴胡升陽散郁，配以少許薄荷辛散郁熱，合白芍又能疏肝。白術、甘草健脾和中，茯苓利濕，助術、草而令心氣安寧。木達脾升，膽和胃降，金水自能相生。再加炒棗仁、合歡皮以寧心安神；丹皮瀉血中伏火；全方共奏疏肝解郁、養血安神、交通心腎之功。現代藥理研究亦證實逍遙散為主方劑具有調節內分泌和平衡激素的作用[10]。

rTMS是一種無創的對神經細胞進行刺激的認知神經科學治療新型技術，目前廣泛應用于多種神經精神疾病的研究和治療。它通過變化的磁場在腦皮質產生感應電流，刺激腦干網狀結構上行激活系統睡眠控制區，使該區神經元去極化，改善腦內各種睡眠因子的睡眠參數的代謝[11]。rTMS對腦內神經遞質及其傳遞、不同腦區內包括5-HT、NMDA等多種受體及調節神經元興奮性的基因表達都有明顯影響[12]。研究發現[13]，處于不同睡眠狀態的腦神經元放電方式各異，受腦干網狀結構上行系統的5-HT、NE能神經纖維和基底前腦的Ach能下行纖維共同調節。低頻rTMS通過感應電流調節大腦神經元動作電位，對運動皮質產生長期的抑制性作用，促進內源性5-HT、GABA、NA等神經遞質釋放。其中5-HT能調節覺醒-睡眠周期，rTMS可能通過提高突觸間隙的5-HT濃度改善睡眠。因此，rTMS可能通過調控不同神經元、神經遞質的釋放、甚至多種受體的表達在治療圍絕經期失眠中發揮重要生理作用。

本研究結果顯示，采用加味逍遙散結合經顱磁刺激治療圍絕經期失眠患者后PSQI各項評分上較對照組明顯縮短，患者睡眠質量明顯提高，而且隨訪發現復發率明顯較對照組低(P<0.05)。證明加味逍遙散結合經顱磁刺激治療圍絕經期失眠有良好的臨床療效，并且對日間工作障礙改善較大，具有療效顯著、持久、不易復發等特點。但由于樣本量較少，需要今后在臨床進一步研究。

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