西醫聯合真武湯加減對毛細血管滲漏綜合征患者血管內皮細胞的保護作用

廣東省韶關市中醫院重癥醫學科，廣東 韶關 512000

毛細血管滲漏綜合征(Capillary Leak Syndrome，CLS)是膿毒癥、休克、嚴重創傷、急性胰腺炎、ARDS等疾病的重癥患者較為常見且嚴重的并發癥，也是導致患者發生多器官功能衰竭綜合征(MODS)的重要誘因[1]。CLS一旦出現后不但會增加原發疾病的治療難度及延長治療時間，同時還存在引起治療失敗及增加患者病死率的風險，因此，早期診斷并及時采用有效的治療方式對改善患者預后具有重要意義。關于CLS的發生機制目前尚不完全清楚，較為一致的觀點是炎癥反應及內毒素對毛細血管內皮細胞的損傷，導致血管通透性增加，大量血漿外滲而出現有效血容量減少、血液濃縮、低蛋白血癥、全身進行性水腫等，嚴重時還會引起臟器功能障礙及凝血異常，故保護血管內皮細胞功能也成為治療過程中的關鍵[2]。真武湯出自張仲景的《傷寒論》，在心功能不全和腎功能不全患者的治療中應用較多，可有效提高治療效果，并使生存質量得以明顯改善[3-4]。本研究觀察真武湯加減聯合西醫對CLS患者血管內皮細胞的保護作用及預后的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2017年11月韶關市中醫院重癥醫學科收治的46例CLS證屬腎陽衰微患者，按隨機數字表法將其分成觀察組和對照組，每組各23例。觀察組男性14例，女性9例，年齡23～86歲，平均(48.91±10.65)歲，病程1～7 d，平均(4.08±1.15)d；原發疾病：多發傷3例，顱腦損傷5例，重癥胰腺炎4例，慢性阻塞性肺疾病加重期5例，心臟驟停4例，急性農藥中毒2例。對照組男性15例，女性8例，年齡22～82歲，平均(47.82±10.23)歲；病程1～8 d，平均(4.13±1.22)d；原發疾病：多發傷2例，顱腦損傷4例，重癥胰腺炎3例，慢性阻塞性肺疾病加重期6例，心臟驟停5例，急性農藥中毒3例。兩組年齡、性別、原發疾病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 CLS診斷標準[5]①中心靜脈壓<5cmH2O；②紅細胞比容無明顯下降；③血清白蛋白水平<25g/L；④進行性全身性水腫，體重有明顯增加或伴胸腹腔積液、心包積液；⑤氧合指數降低，胸部影像學提示肺間質呈滲出性改變。排除標準：明確為心源性、腎源性、肝源性水腫，神經源性水腫，失血性、感染性休克進行液體復蘇后的重癥患者。

1.2.2 腎陽衰微證診斷標準 依照《中醫內科學》[6]中的診斷標準，主癥：面浮身腫，腰以下尤甚，按之凹陷不起，尿量減少或增多，心悸、氣促、腰部冷痛酸重；次癥：四肢厥冷，怯寒神疲，面色□白或灰滯；舌脈象：舌淡體胖，苔白，脈沉細或沉遲無力。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合CLS及腎陽衰微證診斷標準；②知情同意，自愿加入并簽署知情同意書；

1.3.2 排除標準 ①不符合相關診斷標準；②肝腎慢性病變；③不明原因水腫；④合并嚴重感染；⑤交流溝通障礙；⑥惡性腫瘤；⑦非自愿加入者。

1.4 治療方法 對照組實行西醫治療：給予烏司他丁(生產廠家為廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字號為H19990134)40萬U+0.9%生理鹽水100 mL，靜脈滴注，6 h/次；白蛋白(生產廠家為上海生物制品研究所有限責任公司，國藥準字為S10940057)20 g，靜脈滴注，6 h/次；連續血液凈化(Aquarius百特透析機，FH1200型血濾器，股靜脈雙腔導管留置，置換液為PORT配方，模式為CVVH，血泵速度為250 mL/min，置換液速度為2000 mL/h)12～24 h/次，共治療2～3次。觀察組在對照組的基礎上給予真武湯加減。藥用：制附子10 g(先煎)，白術10 g，茯苓15 g，生姜15 g，白芍15 g。若見氣短神疲、自汗、大便溏薄，脈細弱者，加用黃芪30 g，黨參20 g，以健脾益氣；若全身腫甚、按之沒指，尿量少，苔白膩脈沉者，則加用澤瀉15 g，車前子15 g，大腹皮15 g，以加強利水；若有唇紺，面色晦暗，脈虛澀、結代者，再加牛膝15 g，丹參15 g，澤蘭15 g，以化瘀利水，取血行水亦行之意。日1劑，復煎口服。兩組療程均為2周。

1.5 觀察指標及判定標準 觀察兩組治療前、后血管內皮細胞水平、急性生理學及慢性健康狀況評分II(APACHE II)及多器官功能衰竭綜合征(MODS)發生率。血管內皮細胞水平評價指標包括外周血循環內皮細胞(CEC)、尿微量蛋白(U-MALB)兩項，分別在治療開始當天及治療后第4、7、13天早晨抽外周靜脈血檢測CEC，并留取尿液檢測尿微量白蛋白，檢測采用日立生化分析儀7100，CEC采用流式細胞技術檢測(北京百奧泰康生物技術有限公司)，尿微量白蛋白采用免疫比濁法(上海科華生物工程股份有限公司)。APACHE II評分在治療前及治療第14測評。MODS發生參照全國危重病急救醫學學術會議通過的診斷標準[7]，于治療結束后進行判定。

2 結 果

2.1 兩組血管內皮細胞功能及APACHE II評分比較 兩組治療前CEC、U-MALB及APACHE II得分差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后與對照組相比較，觀察組第4天、第7天及第14天CEC、U-MALB及治療結束后APACHE II得分均明顯更低，差異具統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別 CEC/個/0.9μg U-MALB/mg/mmol APACHEII評分/分 治療前治療第4天治療第7天治療第14天治療前治療第4天治療第7天治療第14天治療前治療結束對照組10.15±1.217.65±1.265.69±1.203.54±1.2718.52±3.1214.89±3.098.43±2.435.47±2.3720.91±8.3312.78±4.91觀察組10.36±1.256.58±1.12*4.57±1.16*2.35±1.18*18.81±3.0812.08±3.11*6.15±2.05*3.07±1.82*21.83±9.198.62±3.89*

注：與對照組同時期比較，*P<0.05。

2.2 兩組MODS發生率比較 與對照組相比較，觀察組MODS發生率明顯更低，差異具統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組MODS發生率比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

CLS是一種毛細血管突發的、可逆性的高滲透性疾病，因白蛋白等大分子物質滲漏至組織間隙，患者常會出現急性全身性水腫、胸腹腔積液、血液灌注不足、低血壓、低血容量等表現，嚴重者甚至會發生MODS[8]，威脅患者生命安全。針對其內皮細胞損傷的發病實質，許多學者致力于內皮細胞損傷的標志物及保護內皮細胞的研究。

CEC為成熟的內皮細胞，任何導致血管內皮損傷的因素均可導致其水平增高，故該指標可靈敏的反映血管內皮的損傷程度，尤其是內皮細胞的脫落性損傷[9]。潘俊等[10]研究顯示，符合診斷標準的CLS患者入院時CEC水平明顯高于體檢健康者，認為CLS患者存在明顯的血管內皮細胞損傷，也間接的證實了血管內皮損傷是CLS的病理機制。U-MALB是反應全身內皮系統病變的敏感指標，表現為常規尿蛋白檢查陰性，但經放射免疫法和酶免疫法可測出尿蛋白含量異常，近年來也有研究證實，其可作為血管內皮細胞損傷和病情嚴重程度評價的良好指標[11-12]。因此，對CEC和U-MALB進行監測可有助于臨床對CLS患者的病情進行判斷，并為治療提供可靠的依據。

CLS根據臨床表現可歸屬為中醫學“水腫”范疇，中醫認為腎為水臟，主水，患者久病重病，以致腎精虧耗，腎氣內伐，不能化氣行水，遂使膀胱氣化失常，開合不利，水液內停，發為水腫[9]。腎陽衰微證是水腫的常見證型，治宜溫陽利水。真武湯中制附子溫陽散寒，化氣行水，配以生姜的辛熱，溫中散寒之功更甚；白術、茯苓、白芍健脾除濕，化氣利水。現代藥理研究[13-16]也證實，附子含有烏頭堿和新烏頭堿等成份，對醋酸所致的毛細血管通透性亢進具有良好的抑制作用，而茯苓含有茯苓素，具有明顯的利尿作用，白術有助于免疫球蛋白IgM、IgG的提高，白芍則對急性炎癥所致的水腫具有良好的抑制作用。

本研究結果顯示，治療后第4天、第7天及第14天CEC、U-MALB更低(P<0.05)，且治療結束時APACHE II評分和MODS發生率都明顯更低(P<0.05)。表明真武湯加減聯合西醫治療對CLS證屬腎陽衰微患者血管內皮細胞具有較好的保護作用，可明顯改善患者的預后，值得推廣應用。

[1]張立彥，張利鵬，王雪芳，等．血必凈注射液在毛細血管滲漏綜合征治療中的臨床研究[J]．國際檢驗醫學雜志，2017，38(7)：919-920．

[2]張立彥，張利鵬，門猛，等．血必凈注射液治療毛細血管滲漏綜合征臨床觀察[J]．中國臨床醫生雜志，2016，44(12)：63-66．

[3]陳玉潔．真武湯加味治療慢性腎功能不全療效觀察[J]．河南中醫，2014，34(9)：1658-1659．

[4]林思煒，梁北南，陳麗霞．真武湯加減治療心腎陽虛型慢性心力衰竭50例[J]．實用醫學雜志，2016，32(1)：140-142．

[5]蘇俊，王錦泉，趙純紅，等．毛細血管滲透綜合癥的易患因素分析[J]．中國急救醫學，2011，31(10)：872-875．

[6]田德祿．中醫內科學[M]．北京：人民衛生出版社，2002：307．

[7]王今達，王寶恩．MODS病情分期及嚴重程度評分標準[J]．中國危重病急救醫學，1995，7(6)：346-347．

[8]李亞莉，李志軍，王東強，等．毛細血管滲漏綜合征的治療進展[J]．中國中西醫結合急救雜志，2014，21(1)：77-78．

[9]曾建斌，陳章生，陳智軍，等．補陽還五湯對冠心病(心絞痛型)血管內皮損傷的干預作用研究[J]．江西中醫藥，2014，45(7)：30-32．

[10]潘俊，費燕，夏仲芳，等．血必凈對毛細血管滲漏綜合征患者血管內皮細胞的作用[J]．臨床薈萃，2015，30(6)：660-663．

[11]潘越峻，張媛，韋廣瑩，等．烏司他丁改善腎綜合出血熱血管損傷的臨床效果評價[J]．實用醫學雜志，2017，33(12)：2025-2028．

[12]孫家艷，夏仲芳，談定玉．烏司他丁對毛細血管滲漏綜合征患者血管內皮細胞的保護作用研究[J]．實用醫學雜志，2014，30(2)：301-303．

[13]劉敏, 張海, 蔡亞梅,等. 附子總生物堿提取物中3個雙酯型和3個單酯型烏頭堿成分的含量測定[J]. 藥學實踐雜志, 2013, 31(3):181-184.

[14]田婷. 基于藥理學和代謝組學方法研究茯苓和茯苓皮的利尿活性及其對慢性腎臟病防治作用[D]. 西安：西北大學, 2016.

[15]朱幼鳴, 張克珍, 楊立志. 七味白術散合生脈散對干燥綜合征患者血清IgA、IgM、IgG和T淋巴細胞亞群的影響[J]. 現代中西醫結合雜志, 2017, 26(21):2339-2341.

[16]汪文穎, 李金勝. 赤芍與白芍的藥理作用分析[J]. 中國繼續醫學教育, 2016, 26(3):112-114.