偏頭痛與缺血性腦卒中關系研究進展

許新煒　李云

【摘要】偏頭痛是一種常見的神經系統疾病，由過度的大腦皮層的興奮和三叉神經血管傳入過敏造成的。偏頭痛與缺血性腦卒中之間的關系研究越來越多，已有研究報道證實偏頭痛為缺血性腦卒中的一個獨立危險因素，會增加缺血性腦卒中的發生率，但其發病機制目前仍不清楚，可能機制為皮層擴散性抑制、卵圓孔未閉、內皮功能障礙、高凝狀態及遺傳因素等。

【關鍵詞】偏頭痛；缺血性腦卒中；發生機制

【中圖分類號】R743.3；R747.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.35..02

隨著世界人口老年化越來越嚴重，腦卒中已慢慢地成為威脅到人類健康最嚴重的一種疾病，基于2013年全球疾病負擔研究數據，每年發生腦卒中的人口超過1千萬人，發生率相當于每年10萬人中有175人新發此病，而其中80%病人為缺血性腦卒中[1]，給家庭及患者帶來嚴重影響；偏頭痛是嚴重致殘的頭痛疾病之一，2012年世界衛生組織將偏頭痛定為第七位致殘的疾患；它影響全球約1/5的總人口，特別是女性[2]。已有明確證據證明偏頭痛與缺血性腦卒中之間存在關聯，缺血性腦卒中與先兆性偏頭痛，特別是≤45歲的青年女性更具有相關性[3-4]，但具體的機制、管理、防治等目前仍不明確。本文結合國內外最新研究進展對二者之間關系、流行病學、影像學、可能發病機制等幾方面做簡單闡述。

1 流行病學研究

偏頭痛會增加缺血性腦卒中的風險已經被許多相關研究證實，由偏頭痛導致的缺血性腦卒中我們稱為偏頭痛性腦梗死，其診斷標準為：（1）有先兆型偏頭診斷標準痛，患者本次發作與之前的典型發作相同，且有一種或多種先兆癥狀持續超過60 min；（2）神經影像學顯示相關腦區存在缺血性梗死；（3）沒有另外更好的診斷可以解釋這種情況的。已有很多研究提出，偏頭痛患者未來發生腦卒中的風險大大增加，尤其是先兆性偏頭痛，該類患者出現腦卒中的風險是普通偏頭痛患者的兩倍[5]。青年女性腦卒中預防研究揭示，每年發作次數超過12次的女性有更高的卒中的風險；同時研究表明，在偏頭痛患者的婦女中，吸煙者、女性服用口服避孕藥、以及偏頭痛患者年齡小于45歲的，發生缺血性腦卒中的風險更高[6]。

2 影像學研究

白質高信號影（WMH）在偏頭痛患者中很常見，雖然WMH不是偏頭痛的特異性病變，然而，有數據統計，約4%～59%偏頭痛患者會不同程度的出現這種改變，這是明顯高于對照組（健康人群）的[7]。研究表明65%～82%的偏頭痛梗死病例位于后循環，主要在小腦[9]。偏頭痛的腦磁共振成像，其病變通常是多個，圓形或橢圓形的，平均直徑約為7 mm和位于不同的動脈區[8]，尤其是T2加權和FLAIR序列，常常表現為小、多高信號，在T1上則為低或等信號，通常位于腦室周圍或深部白質；有數據顯示，這些異常的強化會隨著偏頭痛頻率的增加而增加（指那些發作次數≥1次/月OR=2.6；95%CI1.2～6.0）（26–Kruit2010）；有些研究者認為白質變化是由于缺血的影響，提出了一個假想，即偏頭痛可能會導致漸進性的大腦功能障礙[9]；有一項研究表示，WML體積的增加會使腦卒中的風險更高[10]。這需要進一步的研究，但考慮到這樣一個事實，我們可以推測偏頭痛的腦結構變化可以作為疾病的生物標記物，并有助于評估未來中風的風險。

3 偏頭痛性腦梗死可能機制

3.1 皮層擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD）

CSD是偏頭痛先兆的電生理機制，是一種有效的、自我傳播的、短時間持續的去極化波，它以3～5 mm/min的速度穿過大腦皮層[11]。通過激活金屬蛋白酶，CSD改變血腦屏障的通透性，因此，它與顯著的離子和水的變化以及能量代謝的瞬時大量增加有關[12]。伴隨著CSD的高氧和葡萄糖大量消耗，從而增加了腦血流量；延長的腦血流量減少后出現腦充血，這歸因于降低的腦血管反應[13]。因此，它可能會誘發缺血性腦卒中的發生。此外，在易受損傷的組織中，嚴重的低灌注也可能伴隨著CSD，從而導致缺血性部位的擴大[14]。有研究顯示，含有人類偏頭痛基因突變的小鼠更容易受到CSD和腦缺血的影響[15]。從而也推測CSD可能是導致缺血性損傷的機制之一。

3.2 內皮功能障礙

內皮細胞參與細胞穩態，影響血管反應，以及血栓形成，細胞的增殖和凋亡。血管內皮損傷后的內皮標記物是血管內皮生長因子、t-PA、血管假性血友病因子、C反應蛋白等，而這在偏頭痛患者中均有發現[16]，說明偏頭痛患者均勻不同程度內皮功能受損。在偏頭痛先兆期釋放的炎癥細胞因子激活了內皮細胞，導致了凝血和血栓形成前狀態[17]；這些都促進了腦部組織缺血的形成。在一項病例對照研究中，發現女性先兆性偏頭痛患者外周血存在更高含量的內皮顆粒（endothelial microparticles EMPs），而所有MA患者單核細胞和血小板微粒都增加[18]；高含量的內皮顆粒已被證實與外周血內皮功能下降有關[19]。去年，哈佛對59674名偏頭痛患者和316078正常健康人群進行全基因組序列檢查，確定了38種新的偏頭痛易感位點，即血管和平滑肌組織的編碼基因，證實了血管內皮在偏頭痛的病理生理學中扮演了一個重要角色[18]。這些發現更是強化了血管內皮功能障礙的關鍵作用及其與此類腦卒中的相關性。

3.3 凝血功能異常（高凝狀態）

相關研究已經證實與偏頭痛之間的關系，特別是先兆性偏頭痛，會增加雌二醇水平，導致血小板增多癥、紅細胞增多癥，血管性血友病因子抗原、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抗原和內皮顆粒增多等，這些原因導致的血液高凝狀態可以解釋偏頭痛青年女性患者腦卒中發病風險的增加。然而，偏頭痛相關的高凝狀態確切機制仍有待于進一步探索。有理論認為，CSD可能會導致血腦屏障和內皮功能受損，而偏頭痛可能通過應激與高凝狀態相關聯[19]。相關研究也顯示遺傳易感性在偏頭痛和缺血性腦卒中的發生中起著重要作用。例如，Kutai等人[20]發現偏頭痛患者F5A169G和F2G20210A的基因互相率更高，特別在同一組中來自猶太人地區的25%偏頭痛患者出現因子VIII的活性增加，因此，我們必須多關注血栓形成傾向的調查及多關注偏頭痛患者間歇期和發作期的高凝狀態。

3.4 卵圓孔未閉

卵圓孔未閉和偏頭痛的關系目前仍不明確，卵圓孔未閉所導致偏頭痛的可能機制如下，由于PFO的自然分流，靜脈系統的栓子和代謝產物可以避開肺從而直接進入體循環，可能就會刺激三叉神經和大腦附近的血管從而誘發偏頭痛[21]。偏頭痛可能會刺激短暫性大腦缺氧，從而出現亞臨床腦梗死，而這會產生刺激及導致偏頭痛更容易產生[22]。Wolf ME等人[23]研究報道約64.7%的偏頭痛性梗死的患者有持續性的卵圓孔未閉。最近，有研究報道PFO發生率與先兆性偏頭痛之間并無聯系[24]。一項由Larossa等人[25]進行的研究，他們發現慢性偏頭痛與發作偏頭痛患者PFO方面并無差異性；似乎PFO的存在對偏頭痛的發生頻率并無影響。STARflex技術干預偏頭痛（MIST）通過用一個假手術組來規避安慰劑效應，MIST試驗與PREMIUM（前瞻性隨機研究評估偏頭痛的減少與PFO患者Maplatzer封堵器的使用醫療管理）和PRIMA（有先兆性偏頭痛卵圓孔閉合術研究）聯合展示出偏頭痛患者PFO封堵術后出現的陰性結果；得出卵圓孔閉合后并沒有減少每月偏頭痛發生的天數[26]。因此，基于以上證據，從目前來說，卵圓孔封堵術目前并不作為偏頭痛治療的推薦。

3.5 遺傳因素

存在著遺傳方面的一些疾病，其臨床表現會有偏頭痛和造成血管損傷，從而成為缺血性腦卒中的危險因素。事實上，有越來越多的證據表明，偏頭痛和血管疾病有共同的遺傳基礎。最熟悉的是顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和腦白質病（CADASIL），這是卒中第一個已知的基因位點，是由位于染色體19p13編碼神經源性位點同源蛋白3的基因（NOTCH3基因）罕見突變引起[27]，該基因編碼血管平滑肌細胞受體，它的缺乏由于非淀粉樣血管病變與纖維化，顆粒和嗜鋨物質的積累穿透腦動脈從而導致了慢性白質病變[28]。偏頭痛是其主要特征，89.9% CADASIL患者經歷過先兆性偏頭痛，雖然這種模式由于慢性長期及復雜先兆癥狀在后期才出現等特點不同于一般偏頭痛人群。其他癥狀包括腔隙性腦梗死和認知障礙；另外，這些患者出現卒中年齡都相對較小，中位年齡在48歲[29]。家族性偏癱型偏頭痛（FMH）是一種罕見的（5/100000）常染色體顯性遺傳性疾病，其亞型是由CACNA-1A，ATP1A2、SCN1A或PRRT2基因突變引起的[30]。FHM是一種可逆性的原動力缺乏，類似于卒中或短暫性腦缺血發作；研究表明FHM通過增加易感性來傳播擴散性抑制和增多偏頭痛腦卒中受損區域[31]。

3.6 其他可能危險因素

偏頭痛特異性藥物，曲坦類藥物和麥角胺類，促使血管收縮，可能會提高中風的風險；有報道稱過度使用麥角胺類會增加腦血管疾病的風險，而曲普坦類的風險則沒得到這證實[32]。另外，尤其是年輕婦女在生育期，通常需要口服避孕藥，月經相關的偏頭痛，用避孕藥會降低雌激素穩定性水平和延長月經相關偏頭痛發作持續時間[33]，從而更容易引發缺血性腦卒中的發生。關于高血壓，可能會損害腦血流量，并導致腦動脈結構的改變，研究表明，高血壓的發病率較高的偏頭痛患者會有更高的偏頭痛發生率，但也有相矛盾的證據在其他研究中被提到[34]。這就有待于進一步的研究及考證。有關偏頭痛和肥胖關系的數據也不一致，大多數研究表明肥胖增加了患偏頭痛的風險，并且隨著BMI的增加，患病風險也隨之增加；全身肥胖可能影響偏頭痛的發作頻率、嚴重程度和持續時間[35]。目前，大量證據已證實肥胖參與急性偏頭痛轉變為慢性的過程[35]。對于吸煙，大多數的研究表明吸煙與偏頭痛有正相關關系，研究表示實驗組（偏頭痛組）中吸煙的人數比對照組（健康人組）中人數明顯多[36]。偏頭痛患者吸煙史似乎與腦自主神經癥狀的發展有關，但目前尚無證據表明，煙草的使用會引發頭痛[36]。

4 偏頭痛性腦梗死的預防

基于目前現有的證據，我們仍無法指出單一的危險因素在偏頭痛性腦梗死的機制中扮演著非常重要的角色。因此對于偏頭痛患者，特別是患腦梗死高風險的人群，應鼓勵患者管理卒中的其他危險因素，如高血壓、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血癥和血脂異常，強烈要求患者戒煙，因為它似乎是一個合理的方法去降低腦卒中的總風險。對于偏頭痛患者，應在日常生活中盡量避免誘發偏頭痛發生的相關因素；其他的如偏頭痛患者出現血液高凝狀態時應引起我們的重視；治療偏頭痛特異性藥物，特別是麥角胺類藥物，在以后的使用中應當謹慎。對于女性口服避孕藥，特別是高劑量的口服激素藥，希望可以使用其他的代替藥物。隨著醫學的發展，在遺傳方面的研究能越來越多，希望以后可以讓該病相關的遺傳疾病得到更早、更積極的治療。

5 結 語

有報道稱，他汀類和他汀類維生素D對偏頭痛的預防有效[37]。其他的如新的藥物吸收過程，Gavini等人[38]認為抗偏頭痛藥物可通過聚合物載體經鼻腔給藥，可以促進藥物中心吸收。另一個比較有前景的領域，目前已發行女性偏頭痛患者外周血存在更高含量的內皮顆粒，而高含量的內皮顆粒與外周血管內皮功能下降有關，因此，通過對外周血內皮顆粒檢查，可以對內皮功能障礙的早期診斷，這也許有助于我們在腦功能發生實質變化前進行顱內血管檢查，從而行早期有效的干預。目前偏頭痛和腦梗死之間的聯系及發病機制仍不完全明確，仍有待于進一步研究來完善。

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本文編輯：吳宏艷