中醫濕熱證動物模型研究

許勝杰 潘志

【摘要】中醫濕熱證動物模型的研制尚處于探索階段，尚未成熟，標準化中醫動物模型是推動中醫藥現代化的重要環節。本文基于中醫學病因病機理論，通過分析中醫濕熱證動物模型造模方法，對中醫濕熱證動物模型進行了橫向和縱向比較評價，結合現代醫學研究方法從組織、分子、免疫等方面探討中醫濕熱證動物模型，為研究濕熱證提供理論與實驗參考。

【關鍵詞】濕熱證；動物模型

【中圖分類號】R2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.3..03

目前，中醫藥逐漸被國內外學者重視，隨著對中醫藥研究的不斷深入，一些問題逐漸也被凸顯，需要用現代科學方法對多數的中醫理論方法和臨床經驗進行研究和闡釋。其中，中醫動物模型的建立尤為重要，也是中醫藥國際化的必經之路。中醫動物模型是依據中醫病因病機理論，利用特定的致病因素，在動物身上復制出與人類疾病癥狀和病理改變相同或相似的證候[1]。最早的中醫動物模型是中醫理論模型，到了唐代，陳藏器的《本草拾遺》中便記載了中醫實體模型，及至20世紀60年代后期，中醫動物模型被逐步地建立和復制，對中醫動物模型的研究有助于提高中醫臨床及理論的形成發展及診療水平，如果利用人與動物的生理病理共同特征，根據中醫病因病機理論，從現代的分子生物學等不同方面建立中醫動物模型，以闡釋和明確中醫理論實質，將對中醫藥現代化的發展起到至關重要的作用。因此建立標準化中醫動物模型是推動中醫藥現代化的重要環節[2]。中醫濕熱證動物模型的建立是研究中醫濕熱證的重中之重，本文對中醫濕熱證動物模型進行歸納總結，為中醫濕熱證動物模型的應用提供參考。

1 中醫濕熱證溯源

濕熱既是常見的致病因素，又是疾病過程中機體的特殊病理狀態。中醫對濕熱證的認識在古醫籍中早有記載，《素問》中提到：“四之氣，褥暑濕熱相搏，爭于左之上，民病黃癢而為附腫”；《脈經》云：“傷寒有濕溫，其人常傷于濕，因而中暍，濕熱相搏，則發濕溫。及至明清時期，濕熱證更加為人們所熟知。如薛生白所說：“太陰內傷，濕飲停聚，客邪再至，內外相引，故病濕熱”，同時外邪犯肺，胸悶咳嗽，氣機升降失常，又可傷及脾胃，致濕從內生，郁而化熱，形成濕熱；又如葉天士《外感溫熱篇》：“又有酒客，里濕素盛，外邪入里，里濕為合”，濕熱證總以脾胃虛弱為內因，外邪侵襲為誘因。“濕阻”是濕熱證的主要病機，多由“外濕”與“內濕”互相影響而致病。葉天士根據濕與熱的偏重分為濕重于熱、濕熱并重、熱重于濕三種類型[3]。近代劉景源等[4]在溫病辨治匯講中詳細提出了濕熱病病在上、中、下三焦的辨治。到了現代，吳仕九教授對濕熱證的研究起到了卓越的貢獻，其闡述了三焦及現代疾病的濕熱證候表現，并指出在臨床研究中發現很多醫學疾病均具有濕熱特性，包括流感、膽道感染等，為中醫濕熱證的臨床研究打下了深厚的基礎。近年來，濕熱證動物模型的研究尤為廣泛，濕熱證動物模型研究較早見于1983年，熊啟逵等建立了衛氣營血證候動物模型，卻出現大便溏瀉等濕熱下注的癥狀，由此將該模型定名為濕熱證模型。后又由程方平、郭明陽等發展完善，引入濕熱證動物模型對深入研究濕熱證發揮了重要作用。

2 中醫濕熱證動物模型的造模機理

已有關于建立中醫濕熱證動物模型的研究文獻表明[5]，中醫濕熱證動物模型的造模機理可分為以下幾種：郭金龍等[6]依據中醫病因學原理，模擬盛夏的氣候特點，制造濕熱環境，并過食肥甘的方法初步復制了濕阻證動物模型；王新華[7]在上述模型基礎上，增加大腸桿菌、內毒素等生物致病因子，建立了溫病濕熱證動物模型。吳仕九[8]以中醫溫病理論為指導，采用五種因素，六種造模方法等致病因素進行造模，其所建立的濕熱證模型，無論從發病條件，還是主要癥狀體征均與中醫濕熱證型相似，具有操作便捷及模型實用的特點。程方平等[9]根據由口鼻而入的病因學原理，提出了“經口腔灌胃”使動物感染微生物的致病方法，延長了造模的時間，建立了濕熱證動物模型，更加符合濕熱證生于長夏起病緩慢的中醫學特點。唐雪春等[10]研究表明濕熱證的形成與流感病毒也有關。潘沅等[11]采用濕熱環境、高脂飲食、流感病毒以及滴鼻的方式感染小鼠，復制了小鼠流感病毒肺炎濕熱證模型。呂冠華等[12]在溫病濕熱證模型的基礎上，根據脾胃濕熱證病因及發病學原理建立了脾胃濕熱證模型，符合臨床脾胃濕熱證發病特點。

上述濕熱證模型，其造模方法均遵循“外濕引動內濕”、“太陰內傷，濕飲停聚，客邪再至，內外相引，故病濕熱”的病因理論。以“肥甘飲食”制造內濕，以“濕熱環境”制造外濕，以“生物致病因子”模擬客邪；濕熱環境可使細菌等病原微生物易于生長繁殖，且抑制機體的抗病力，增加易感性；肥甘飲食可導致臟腑功能的損傷；而生物致病因子的致熱和炎性效應與濕熱證的主要癥狀和病理改變相似。上述三個因素中，任意單一因素，均很難造成穩定的濕熱證模型，該造模方法取得了廣泛的認同。但已有的模型無法區分濕熱輕重，無法體現中醫治療濕熱證的優勢，影響模型的實用價值。也有學者[13]認為，中醫證候動物模型應該在病因、病機、病理過程以及癥狀體征等方面與人類疾病相同。根據中醫濕熱證的特殊致病因素及其病理變化特點，濕與熱為一陰一陽的特征，因此，需要對中醫濕熱證各種致病因素與證候之間進行梳理、對濕、熱偏重形成過程中的相互關系及濕、熱偏重不同時期的濕熱量化作進一步研究。

3 中醫濕熱證動物模型研究

3.1 濕熱并重模型

濕熱證初期多為熱輕濕重，隨著病程進展，濕邪漸轉化為熱邪；至中期有濕熱并重、熱重濕輕等病理表現。若脾虛與胃熱并重者，則多呈濕熱并重。后世醫家多認為濕熱并重亦當立足于祛濕，配合清熱，濕去熱清。廖榮鑫等制造濕熱的環境，加以高脂、高糖（豬油、蜂蜜）等飼料喂養大鼠10天，置于造模箱8天，第9天灌胃，給予大鼠鼠傷寒沙門氏菌1次，24 h后再感染1次，將大鼠從造模箱中移出，12 h后灌服蒸餾水，7天后動物處死做相關檢查。中醫濕熱證濕熱并重模型大鼠出現大便溏泄癥狀，血漿胃動素增高，而血漿胃泌素降低。通過上述表現來看，濕熱環境+肥甘飲食+生物致病因子是建立濕熱并重模型較為理想的路線。模型“病”的特性由生物致病因子主導，而模型“證”的特性由飲食和環境因素主導，比較符合中醫濕熱證的特征。但目前濕熱證濕熱并重模型的研究還存在一些不足之處：模型的復制僅從“外濕”、“內濕”考慮，建立的模型只能籠統地表現濕熱證，而濕熱證因中氣虛實不同而有濕熱偏重之象卻被忽略。

3.2 濕重于熱模型

濕熱證病因不僅有內濕、外濕之分，其病機尚有濕熱輕重之別，而清熱與祛濕治療矛盾，必須合理應用兩種方法，才是治療濕熱證的關鍵。閆翔等[14-15]認為溫病濕熱證模型的建立，需對應建立濕重于熱，熱重于濕的模型。人體若中陽虛者病偏于太陰，表現為濕重熱輕。廖榮鑫[16]采用高糖高脂、造模箱、白酒、大腸桿菌等因素建立了濕偏重造模組。其以高糖高脂飼料喂養大鼠10天，然后置于造模箱，同時灌服北京產二鍋頭，第19天開始灌胃，給予大腸桿菌2次，移出造模箱并灌服蒸餾水，7天后動物處死做相關檢查。濕偏盛者，熱勢不揚，大便溏薄，小便不清，并出現嗜睡懶惰，反應遲緩，飲食量減輕，渴不引飲。灌服大腸桿菌后，大鼠蜷縮茸毛，體溫較低，恢復緩慢。Na+-K+-ATP酶活性下降，造成細胞內液Na+積聚，引起細胞水腫，濕重于熱動物模型紅細胞Na+-K+-ATP酶活性的變化較濕熱并重動物模型更為顯著，經治療后Na+-K+-ATP酶活性逐漸恢復正常[17]。

遵循傳統中醫理論，依據中氣虛實的病機特點，合理應用了清熱與祛濕的總體治法，通過動物模型與“內濕”“外濕”等因素結合，又采用了改變飲食、增加致病生物因子等方法復制了中醫濕熱證濕重于熱動物模型。雷氏芳香化濁丸治療后，各種理化指標及其癥狀得到明顯改善，證明濕熱證濕重于熱動物模型有確切的臨床意義。有研究者為了區分模型的濕熱輕重，將大鼠造成“中氣虛”的體質，但缺少客觀的評價標準，難以推廣。

3.3 熱重于濕模型

人體若中陽旺者病偏于陽明或濕漸化熱者，多表現為熱重濕輕。廖榮鑫[18]制定出高糖高脂+附子干姜煎劑+鼠傷寒沙門氏菌的造模方法，復制了熱重濕輕造模組。喂養大鼠高糖高脂飼料10天，將其移于造模箱，然后灌服附子干姜煎劑8天，第9天開始灌胃，給予鼠傷寒沙門氏菌2次，將大鼠移出并灌服蒸餾水，7天后動物處死做相關檢查。熱偏盛者，熱勢較高，較為活躍，激進好斗，大便秘結，煩躁不安，小便短赤，渴不喜飲，肛溫明顯升高。灌服鼠傷寒沙門氏菌后，上述癥狀進一步加重。

大鼠模型表現的癥狀符合熱重于濕的濕熱證特點，說明了中氣虛實也是造成濕熱證熱重于濕模型的重要因素。熱重濕輕模型比濕重熱輕模型的體溫高，說明熱偏重模型中大鼠“熱邪”入里，里熱蒸迫，熱勢較高的特點，表明濕熱證熱重于濕模型是成功的。但不同的熱環境也會對模型造成很大的影響，沒有統一的標準。

4 小 結

中醫濕熱證動物模型的研究，有助于闡明濕熱證的本質及清熱除濕的治療機理，促進新藥的開發。因此，該模型的應用將為濕熱類溫病的發展指明方向，并提供重要的手段和方法。無論是哪種濕熱證模型，其造模方法均遵循“外濕引動內濕”的基本要領。濕熱證有濕熱輕重之分，醫家在治療時要把握濕與熱的平衡，旨在消解濕熱，達到濕去熱消之目的。綜上所述，所建立的濕熱證模型均符合薛生白《濕熱病篇》的理論。模型在建立的過程中，濕熱環境及動物品種的不同、使用致病微生物的種類及用量的不同都對模型質量產生至關重要的影響，而對施加這些因素的影響尚缺乏系統性的標準，有待考證[19]。

5 中醫濕熱證模型的展望

目前，隨著對濕熱證的深入研究，動物模型逐漸由簡單的中醫證候模型，發展為從臨床角度、從證入手的“病證結合”動物模型，使動物模型不僅具備中醫濕熱證的特點，而且具備西醫疾病的病理特征、病理演變過程和發展規律[20]。因此，合理運用該動物模型進行相關實驗，如指標檢測、藥理實驗、相關模型間比較等，將促進溫病濕熱證“證”本質的研究和治療機理的闡明。將實驗與臨床研究相結合，故應建立系統的濕熱證臨床研究體系，并獲取較為完整的臨床資料，為模型的研制提供重要的思路和方法，對模型的應用和推廣也有促進作用。相信隨著中醫藥現代化研究的不斷深入，不同中醫濕熱證模型的對比及優化研究會越來越受到重視，也必將取得更大的突破。

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本文編輯：李 豆