“卵泡期長方案”中添加LH是必須的嗎？

劉思邈，鄧成艷

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

正常育齡婦女單次注射長效曲譜瑞林3.75 mg后2周，內(nèi)源性的性激素幾乎被完全抑制，3～4周后卵泡刺激素(FSH)水平逐漸恢復(fù)，7～8周后E2水平開始上升，而對(duì)黃體生成激素(LH)的抑制作用可持續(xù)至給藥8周以后[1]。早卵泡期長方案，即在早卵泡期單次給予長效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)3.75 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，30 d后隨著體內(nèi)FSH水平的逐漸恢復(fù)，開始啟動(dòng)促性腺激素(Gn)，使用藥物刺激卵巢中的多卵泡發(fā)育，而LH的持續(xù)被抑制狀態(tài)可以避免內(nèi)源性LH峰的產(chǎn)生[2]。這種單次給藥降調(diào)節(jié)的方法簡單、方便，避免患者多次往返醫(yī)院就診，避免多次注射短效GnRH-a帶來的痛苦。

進(jìn)行藥物降調(diào)節(jié)后，垂體會(huì)出現(xiàn)“暫時(shí)性、藥物性去勢(shì)”狀態(tài)，其分泌FSH和LH的功能受到抑制，這兩種激素水平下降至基礎(chǔ)值以下，此時(shí)卵巢內(nèi)的卵泡募集和生長出現(xiàn)暫時(shí)停止，這就使得卵巢內(nèi)基礎(chǔ)竇卵泡的大小比較均勻[3]。垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)常用的標(biāo)準(zhǔn)是：Gn啟動(dòng)前血清E2≤50 pg/m1(183 pmol/L)，LH<5 U/L，卵泡直徑5～10 mm及子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm。

GnRH-a長效制劑，緩釋作用于下丘腦-垂體，垂體呈現(xiàn)一段時(shí)間的藥物去勢(shì)狀態(tài)，Gn降低。由于基礎(chǔ)狀態(tài)的個(gè)體化表現(xiàn)，患者對(duì)降調(diào)的反應(yīng)不同，4周后，可能有幾種狀態(tài)：個(gè)別患者垂體被抑制不足，需要再注射第2針GnRH-a降調(diào)；一部分患者垂體被抑制得恰到好處，F(xiàn)SH≥3 U/L，竇卵泡直徑≥5 mm，可以及時(shí)啟動(dòng)Gn；一部分患者垂體被抑制過度，F(xiàn)SH<3 U/L，則需要等待，相應(yīng)推遲啟動(dòng)時(shí)間。

由于不同品牌的GnRH-a長效制劑的分子結(jié)構(gòu)不同，不同藥物對(duì)垂體分泌的FSH及LH抑制作用的效果存在差異。有研究報(bào)道，單次給予長效GnRH-a 3.75 mg，3周后亮丙瑞林組患者的血清FSH、LH及E2水平均顯著高于曲普瑞林組，6周后亮丙瑞林組FSH及E2水平仍顯著高于曲普瑞林組，但LH水平兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

基礎(chǔ)狀態(tài)的個(gè)體化表現(xiàn)和不同品牌的GnRH-a長效制劑，導(dǎo)致了患者對(duì)降調(diào)的反應(yīng)不同，垂體被抑制程度迥異，垂體恢復(fù)速度快慢不一。Gn啟動(dòng)的時(shí)間是根據(jù)性激素水平及竇卵泡大小，于降調(diào)節(jié)30～45 d不等，之后啟動(dòng)。

Gn啟動(dòng)主要是依靠較大劑量的外源性FSH刺激卵巢內(nèi)多個(gè)卵泡同步生長，這就能募集更多的成熟卵泡。而內(nèi)源性LH處于較低水平可以有效阻止Gn刺激卵巢過程中發(fā)生過早的內(nèi)源性LH峰。但是，卵泡的發(fā)育和卵母細(xì)胞的成熟是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，卵泡的生長過程符合“兩細(xì)胞兩促性腺激素”理論，LH是把雙刃劍，體內(nèi)血清LH水平過低時(shí)E2的合成會(huì)減少，卵泡發(fā)育變慢，卵泡數(shù)目減少，這就需要增加Gn劑量以及Gn天數(shù)；反之，若血清LH水平過高，早卵泡期過高的LH水平會(huì)引起卵巢分泌雄激素水平過高，導(dǎo)致卵泡閉鎖，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞質(zhì)量，后續(xù)生長的卵泡可能出現(xiàn)過早黃素化，影響胚胎質(zhì)量[5]。因此，認(rèn)為垂體降調(diào)節(jié)后LH水平處于0.5～2.5 U/L之間較為適宜，這個(gè)水平范圍均可獲得正常的卵巢反應(yīng)[5]。

卵泡的募集生長主要需要FSH，LH在自然周期卵泡早期的發(fā)育中雖然作用弱小，但也不可缺少，LH增加顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的敏感性，促進(jìn)卵泡募集。通過測(cè)定正常人類直徑3～20 mm卵泡的顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞的LH受體(LHR)和FSH受體(FSHR)表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)：在卵泡發(fā)育早期已存在LHR，卵泡發(fā)育過程中LH受體水平較穩(wěn)定，數(shù)值約為排卵前峰值的10%，F(xiàn)SHR數(shù)量隨著卵泡發(fā)育增大逐漸減少[6]。

LH對(duì)非優(yōu)勢(shì)卵泡又存在負(fù)性選擇的作用，卵巢內(nèi)每個(gè)卵泡都有LH的上限值，當(dāng) LH超過上限值時(shí)卵泡出現(xiàn)退化閉鎖。但由于大卵泡的LH上限值高，當(dāng)LH上升但并未超過其上限值時(shí)，大卵泡會(huì)繼續(xù)發(fā)育；而小卵泡的LH上限值較低，當(dāng)LH水平超過其上限值時(shí)，小卵泡會(huì)發(fā)生退化。有研究報(bào)道，健康生長的卵泡其LHR的數(shù)量隨卵泡直徑的增大顯著增加，而非優(yōu)勢(shì)卵泡上的LHR則不表現(xiàn)該趨勢(shì)，且LHR數(shù)量明顯少于處于生長趨勢(shì)的卵泡[7-9]。

優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育的過程中，對(duì)FSH依賴逐漸下降，而對(duì)LH的依賴逐漸升高。卵泡發(fā)育到直徑≥14 mm時(shí)，F(xiàn)SH在雌激素的協(xié)同作用下，誘導(dǎo)優(yōu)勢(shì)健康卵泡的顆粒細(xì)胞LHR的突增，并隨著卵泡發(fā)育成熟，顆粒細(xì)胞與內(nèi)膜細(xì)胞上的LHR快速增加；而非優(yōu)勢(shì)卵泡的顆粒細(xì)胞表面LHR表達(dá)低下。卵泡晚期，LH取代FSH部分作用，有利于優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和維持，優(yōu)勢(shì)卵泡由于存在大量的LHR，在FSH水平出現(xiàn)生理性下降的狀態(tài)時(shí)，可在FSH和LH共同作用下維持繼續(xù)發(fā)育；而LHR數(shù)量少的卵泡，在FSH降低時(shí)會(huì)發(fā)生退化閉鎖，這就保證了自然生理狀態(tài)下每個(gè)周期僅有1個(gè)卵泡發(fā)育成熟并排卵。

LH峰促進(jìn)卵泡最后成熟，黃體形成及維持黃體。LH還可以直接作用于子宮內(nèi)膜LHR，支持內(nèi)膜的發(fā)育，改善容受性。LH對(duì)于卵泡正常發(fā)育和內(nèi)膜容受性都是必需的。在調(diào)節(jié)甾體激素的合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但是單用LH卵泡不會(huì)生長。

卵泡早期發(fā)育過程中，LH能夠幫助卵泡的生長和發(fā)育，后期能夠促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟。LH的主要靶器官是卵巢的泡膜細(xì)胞和卵泡里的顆粒細(xì)胞，既可以增加這兩種細(xì)胞上LH/HCG受體數(shù)量，又通過作用于卵巢泡膜細(xì)胞上的LHR，刺激細(xì)胞色素P-450 c17-羥化酶(P-450c17)的表達(dá)，促進(jìn)雄激素的合成，作為E2合成的底物；卵泡晚期刺激顆粒細(xì)胞LHR的表達(dá)，增強(qiáng)雌激素的正反饋?zhàn)饔?，有助于月?jīng)中期Gn峰值的分泌；誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞生成孕酮；LH峰抵消卵母細(xì)胞成熟抑制因子(OMI)的抑制作用，觸發(fā)卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂恢復(fù)、促進(jìn)卵丘的膨脹以及與顆粒細(xì)胞的分離；LH峰在少量孕酮的配合下，增強(qiáng)卵泡壁溶解酶(纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶)的活性，導(dǎo)致卵泡壁溶化和松懈，卵泡破裂，排卵發(fā)生，利于受精。LH峰觸發(fā)排卵后，繼續(xù)促進(jìn)黃體形成和孕酮的分泌，維持黃體功能。因此，生理水平的LH對(duì)卵泡的發(fā)育顯然是重要的，如果LH水平的異常則導(dǎo)致卵泡發(fā)育的異常。

在決定外源性Gn的選擇和劑量及刺激時(shí)間的策略時(shí)可以借鑒自然周期卵泡發(fā)育的規(guī)律。Gn啟動(dòng)時(shí)，如果LH水平在0.5～2.5 U/L之間，一般可以獲得正常卵巢反應(yīng)，大劑量的外源性FSH刺激多個(gè)卵泡同步生長，不必同時(shí)添加LH；如果血清LH水平<0.1 U/L，LH的過低水平會(huì)影響卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞質(zhì)量[10]，Gn啟動(dòng)時(shí)給予大劑量的外源性FSH和小劑量LH來刺激多個(gè)卵泡同步生長；如果在給予大劑量的外源性FSH制劑4～6 d時(shí)，卵泡表現(xiàn)出“慢反應(yīng)”，則需要及時(shí)添加小劑量LH[11-12]。外源性給予LH會(huì)增加卵母細(xì)胞的成熟度和胚胎的質(zhì)量[13]。卵泡發(fā)育到直徑≥14 mm時(shí)，如果內(nèi)源性仍然LH水平過低，此時(shí)添加較大劑量的LH有利于卵母細(xì)胞的成熟，同時(shí)減少小卵泡數(shù)，有利于取卵后的受精[14-15]。內(nèi)源性LH分泌逐漸恢復(fù)也會(huì)改善卵母細(xì)胞的質(zhì)量和內(nèi)膜的作用，顯著提高臨床妊娠率。

綜上所述，降調(diào)后Gn啟動(dòng)時(shí)垂體的狀態(tài)和隨后的恢復(fù)與Gn的選擇和劑量及刺激時(shí)間密切相關(guān)[10]。制定個(gè)體化控制性促排卵方案，有助于獲得良好的妊娠結(jié)局。