我們能使GnRH激動劑方案中卵巢過度刺激綜合征降為零嗎？

葉虹

(重慶市婦幼保健院遺傳與生殖研究所，重慶 400013)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是潛在威脅婦女生命的嚴(yán)重醫(yī)源性并發(fā)癥。過去OHSS的發(fā)生比較罕見，最早認(rèn)識OHSS是1943年首次使用促性腺激素誘導(dǎo)排卵，第1例因OHSS死亡的案例于1951年由Gotzsche報(bào)道，之后逐漸發(fā)現(xiàn)OHSS是幾乎所有促排卵藥物誘導(dǎo)排卵的可能并發(fā)癥。隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的發(fā)展，促排卵藥物的大量使用，OHSS的發(fā)生已不再罕見，輕度OHSS發(fā)生率約20%～33%，中度約3%～6%，重度約0.5%～5%[1]，并已成為ART助孕治療的主要并發(fā)癥之一。因此，減少甚至根除OHSS是提高ART治療安全性的關(guān)鍵。OHSS往往發(fā)生在促排卵藥物誘導(dǎo)排卵(OI)或控制性促排卵(COS)行人工授精或體外受精助孕的婦女，發(fā)生時(shí)間是在黃體期或早孕期。同樣，OHSS在自然妊娠的婦女也有極少數(shù)的發(fā)生[2]。臨床上，OHSS診斷并不難。首先，有促排卵藥物及人絨毛膜促性腺激素(HCG)使用史，發(fā)生在促排卵后的黃體期或早孕期。基本特征是卵巢增大和血管內(nèi)液體轉(zhuǎn)移至第三腔隙，出現(xiàn)腹水、胸水、全身水腫及血液濃縮等。按OHSS發(fā)生的時(shí)間分為早發(fā)和晚發(fā)OHSS。早發(fā)OHSS發(fā)生在HCG注射后<10 d，與卵巢反應(yīng)及HCG注射密切相關(guān)，可發(fā)生在所有促排卵婦女。晚發(fā)OHSS發(fā)生在HCG注射后≥10 d，與內(nèi)源性HCG產(chǎn)生及使用HCG行黃體支持密切相關(guān)，與卵巢反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)不大，易發(fā)生重度OHSS，重度OHSS中約70%來自于晚發(fā)OHSS。

一、OHSS病因及病理生理改變

OHSS的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但現(xiàn)已知OHSS的發(fā)生與HCG密切相關(guān)，如果體內(nèi)沒有HCG的存在，OHSS將不會發(fā)生，而且早孕HCG的刺激是OHSS持續(xù)存在和重度OHSS的主要危險(xiǎn)因子。大量的血管活性物質(zhì)產(chǎn)生被認(rèn)為是發(fā)生OHSS的病理生理基礎(chǔ)，這些血管活性物質(zhì)包括腎素-血管緊張素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、前列腺素(PG)及其它的細(xì)胞因子等。出現(xiàn)在卵泡發(fā)育和黃素化過程中的這些大量促血管生成物質(zhì)有可能促進(jìn)生理性新生血管生成，改變毛細(xì)血管通透性，表現(xiàn)為毛細(xì)血管壁的損害，致血管內(nèi)液體的漏出，引起腹水、胸水和彌漫性水腫等，嚴(yán)重者可因腎功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征而致死亡。VEGF似乎在OHSS的病生作用方面扮演了重要角色，已有證據(jù)顯示，VEGF由卵泡顆粒細(xì)胞分泌，VEGF水平與OHSS嚴(yán)重程度正相關(guān)，HCG增加VEGF分泌，其他大量血管活性因子均通過直接或間接方式刺激VEGF分泌[3-4]。另外，血清雌二雌(E2)也可能在OHSS的病生作用方面發(fā)揮了作用，雖然這個(gè)作用的機(jī)理并不清楚，但高血清E2的確是OHSS的危險(xiǎn)因素。最近有研究顯示，囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)能增加腹腔的腔隙活動，引起液體轉(zhuǎn)移和腹水，而E2可上調(diào)CFTR表達(dá)[5]。因此，E2可能是引起OHSS發(fā)生的潛在因子。

二、促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑方案的特點(diǎn)

GnRH是下丘腦分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，是由10個(gè)氨基酸組成的肽類激素，主要生理作用是使黃體生成素(LH)釋放，也能使卵泡刺激素(FSH)釋放。GnRH激動劑是一類GnRH的十肽類似物，可與垂體GnRH受體結(jié)合，促進(jìn)FSH及LH釋放，持續(xù)應(yīng)用可抑制垂體促性腺激素和卵巢性腺激素的合成和釋放。所有GnRH激動劑制劑的作用都分為兩個(gè)階段：激發(fā)效應(yīng)階段和降調(diào)節(jié)效應(yīng)階段，GnRH激動劑與GnRH受體結(jié)合，首先引起垂體FSH和LH的大量釋放，上調(diào)GnRH受體量，該作用約發(fā)生在給予GnRH激動劑的12 h內(nèi)，稱為激發(fā)效應(yīng)階段；隨后，持續(xù)GnRH激動劑刺激則引起降調(diào)節(jié)效應(yīng)，即垂體FSH和LH合成與釋放抑制，垂體GnRH受體量下調(diào)，卵泡發(fā)育停滯，性激素水平下降至絕經(jīng)期水平，造成卵巢暫時(shí)性去勢，從而在外源性給予促性腺激素促卵泡發(fā)育過程中能有效抑制早發(fā)內(nèi)源性LH峰，減少取消周期率，改善卵泡同步化，增加獲卵數(shù)，提高卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量，改善子宮內(nèi)膜接受性，提高妊娠率等，但該方案進(jìn)行COS扳機(jī)則必須使用HCG。因此，GnRH激動劑COS方案具有同步化卵泡發(fā)育數(shù)目多，血清E2水平高及使用HCG扳機(jī)等易發(fā)OHSS的特點(diǎn)。

三、OHSS的預(yù)防措施

由于OHSS是ART嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，必須避免或盡量使其程度最小化，其預(yù)防措施包括4個(gè)環(huán)節(jié)：高危人群識別，COS方案選擇，扳機(jī)及胚胎移植選擇等。

1.高危人群識別：據(jù)報(bào)道，高危人群的OHSS發(fā)生率已達(dá)17%～31%[6]，故高危人群的識別是防治OHSS的關(guān)鍵。根據(jù)促排卵時(shí)間的不同，分為促排卵前和促排卵中/后的高危因素。促排卵前的高危因素包括：年輕(<35歲)及身體瘦弱的婦女；卵巢對促排卵藥物高度敏感，如多囊卵巢綜合征(PCOS)患者；血清抗苗勒氏管激素(AMH)高水平；既往有OHSS病史者和過敏體質(zhì)者等[7]。促排卵中/后的高危因素包括：多卵泡發(fā)育；血清E2水平高；早孕期的內(nèi)源性HCG分泌；使用HCG促排卵或維持妊娠黃體等。

2.COS方案選擇：原則上，OHSS高危人群建議選擇GnRH拮抗劑方案，循證證據(jù)顯示GnRH拮抗劑方案較GnRH激動劑降調(diào)方案可明顯降低OHSS發(fā)生率[1，8-9]；也有研究結(jié)果顯示采用克羅米芬進(jìn)行COS可明顯降低OHSS發(fā)生率[10]。但無論GnRH拮抗劑或激動劑方案，均建議小劑量促性腺激素啟動，若COS反應(yīng)過度也可進(jìn)行“coasting”，PCOS患者建議給予二甲雙胍等措施[11]。總之，COS應(yīng)盡量避免卵巢高反應(yīng)，減少卵泡發(fā)育數(shù)目和E2水平以減少OHSS發(fā)生或程度。

3．扳機(jī)：循證證據(jù)顯示GnRH拮抗劑方案中選擇GnRH激動劑扳機(jī)能明顯降低OHSS發(fā)生率[1，8]。但在GnRH激動劑方案中一旦COS反應(yīng)過度是無法用GnRH激動劑代替HCG扳機(jī)的，如何進(jìn)行扳機(jī)呢？取消扳機(jī)可使OHSS發(fā)生降為零，但該周期也隨之被完全放棄，對患者而言是難以接受的一種方法。通常患者不愿意放棄該周期，那么減少HCG劑量扳機(jī)是否可以減少OHSS的發(fā)生同時(shí)又挽救該周期呢？目前涉及HCG扳機(jī)劑量與OHSS發(fā)生關(guān)系的研究有一些報(bào)道，但結(jié)論并不統(tǒng)一。如：一項(xiàng)關(guān)于100例OHSS高危患者的RCT研究中，對比5 000 U與10 000 U HCG扳機(jī)的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 000 U與10 000 U的OHSS發(fā)生率分別為2.0%和8.3%，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12]。另一篇研究比較HCG 4 000 U與6 000 U扳機(jī)的效果，其OHSS發(fā)生率分別為3.6%與4.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；獲卵率、受精率及妊娠率兩組間比較亦無顯著性差異(P>0.05)[13]。目前關(guān)于減量HCG扳機(jī)是否能減少OHSS發(fā)生，證據(jù)尚不充分，故不建議做常規(guī)選擇[8]。另外，扳機(jī)階段采用一些輔助治療有可能減少OHSS發(fā)生，如：多巴胺受體激動劑可減少VEGF的產(chǎn)生從而減少OHSS發(fā)生。有報(bào)道顯示HCG注射日開始給予卡麥角林0.5 mg/d×8 d，可減少早發(fā)OHSS發(fā)生，不影響妊娠結(jié)局，也不增加其他副反應(yīng)[8，14]。再如：羥乙基淀粉和甘露醇等擴(kuò)容劑也可能減少中重度OHSS的發(fā)生且不影響妊娠結(jié)局[15]。

4.胚胎移植：對OHSS高危人群放棄鮮胚移植進(jìn)行全胚冷凍可避免內(nèi)源性HCG作用，幾乎可消除晚發(fā)OHSS風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可積極治療減輕或減少早發(fā)OHSS的發(fā)生。對胚胎移植者，建議使用黃體酮進(jìn)行黃體支持，不建議使用雌激素和HCG黃體支持，這樣可減少OHSS發(fā)生同時(shí)不影響妊娠結(jié)局。此外，有研究表明黃體酮給藥途徑也不影響妊娠結(jié)局[16]。

綜上所述，GnRH激動劑方案易發(fā)生OHSS，若想使該方案OHSS降為零，取消HCG扳機(jī)則可消除OHSS，但該周期被完全放棄，患者難以接受；對OHSS高危人群實(shí)施全胚冷凍，可幾乎消除晚發(fā)OHSS風(fēng)險(xiǎn)，但早發(fā)OHSS風(fēng)險(xiǎn)并不降低。其他措施包括：減少促性腺激素劑量，coasting，PCOS患者使用二甲雙胍處理，減少HCG劑量扳機(jī)，黃體支持不使用HCG而僅使用黃體酮，輔助使用多巴胺受體激動劑、擴(kuò)容劑等，但這些措施僅可能減少OHSS的發(fā)生或程度，并不能消除OHSS。