深度學習和醫學影像在預防醫學中的機會

呂樂， 吳山東

深度學習在不少領域取得了巨大成功，顯現出改變游戲規則的潛力。而和醫學影像的結合可以促進目前工作流程的改進和改變。本文簡要分享深度學習和醫學影像在預防醫學方面的機會。我們嘗試概述現狀，指出一些現有的成就，有意義的方向，局限性，以及短期內的機遇及挑戰。為了充實我們的觀點，我們引用了一些我們最近的關于放射影像研究的例子，也評論了一些最新的基于人工智能的研究成果和工業產品。

醫學影像是疾病預防的檢查手段之一，是指早期發現疾病，例如肺結節，腫瘤性疾病，肝/骨病變，目的是進行及時的干預和治療，提高患者的健康管理。疾病的篩查是一種典型的預防醫學模式。比如在美國和歐洲一些國家都有國家層面制定的乳腺癌篩查流程和相關指南，有大量的婦女接受定期的影像學檢查，比如乳腺鉬靶X線(digital mammography)，乳腺斷層(digital breast tomosynthesis)，以期早期發現乳腺病變。對于一部分婦女，屬于臨床定義的高風險發病群體，她們還可以參加額外的基于磁共振的更敏感的篩查。影像學檢查加強發病風險的預測和管理，進而支持臨床決策，并最終提高疾病治愈率，降低疾病死亡率。傳統疾病早期檢測的方法是通過非侵入性成像設備的檢查來完成，但是最近計算機輔助手段在影像檢查和病變解讀過程中的作用越來越突出。

深度學習，特別是卷積神經網絡(convolutional neural networks，CNNs)，這一革命性的新技術已經在各個領域取得重大進展，是目前人工智能技術的基本代表[1]。在醫學影像分析層面，深度學習更是取得了令人印象深刻的效果[2]。在目前的臨床工作流程中，醫學影像具有巨大體量的數據，遠遠超出了其它模態(例如文本)的醫學數據，因此非常有利于深度學習技術的使用。深度學習可以分析各種多模態醫學影像，包括X線、磁共振、CT、超聲、病理和細胞圖像等，能夠在大量數據中檢測到異常表現或者病變。例如，CT掃描數據對較大的淋巴結和結腸息肉進行分類取得了積極的結果[3]。在乳腺癌的篩查過程中，用基于深度學習的方法對乳腺密度進行自動分類，可以幫助醫生進行發病風險的基本預測和指導進行何種補充性篩查[4]。另外，用深度學習技術還可以為降低目前較高的復查率提供診斷支持[5]。甚至在尋找新的定量乳腺癌發病風險標記物研究中，深度學習都取得了顯著的效果。

傳統的醫學圖像分析大多是基于臨床經驗，而傳統的計算機醫學圖像分析大多是基于手動特征，是根據一些預先定義好的計算公式來提取某一類特征，但是手動特征對于描述醫學影像是非常困難的，因為臨床上很多真正有意義的影像特征都是定性的，基于經驗的。而利用基于深度學習的數據驅動的方法，則可以改善其難度，比如CNN模型可以根據大規模的醫學圖像分析和標記，自動、自主地提取和組織有效的影像特征。基于CNN的各種研究還建立了大量的經驗和證據，表明低級別的影像特征可以在不同成像設備所訓練的神經網絡模型之間進行共享和微調(也就是通過所謂的遷移學習的方法)。基于這一機制，醫學影像建模甚至可以從用大量的自然圖像訓練的網絡中受益。例如，很多研究工作都是利用ImageNet (一個有超過百萬張有標記的自然圖像數據集)來預先訓練深度學習模型，并取得了可觀的效果。

深度學習也重新點燃并加強了工業界對醫學成像和臨床應用的興趣。目前，有一群健康產業的初創公司專注于醫學影像的智能分析和信息學開發，主要的推動力還是深度學習。這些公司包括Heart-Flow、Enlitic、Arterys、Viz.ai、Zebra-Me和Butterfly Network等等。這些新創公司的努力和在細分領域的深度探索很好的補充了大型企業(如GE、西門子、飛利浦、Google、IBM和騰訊等)的研發領地。目前工業界和風險投資覆蓋了醫學影像分析的各個方面，也積極推動深度學習向臨床轉化。盡管目前還存在很多技術、業務和臨床方面的挑戰，有效且可擴展的深度學習產品將在未來幾年內繼續進步，大力推動高性能和可部署的醫學成像分析、決策支持以及臨床信息學方面的應用。

深度學習的出現對于疾病早期篩查的發展將是一個極大的推動。對大量的篩查影像數據的深度挖掘，對生物標志物的研究將會產生巨大的機會。深度學習也會提高對大規模數據的分析和解讀能力。在深度學習廣泛應用之前，對影像的解讀研究主要集中在計算機輔助檢測/診斷上(computer-aided detection/diagnosis，CAD)上，如通過乳腺X線檢測乳腺病變/腫塊，在CT檢測結腸息肉、肺結節或CT血管造影發現血管病變和肺栓塞等。來自幾個供應商的此類商業軟件產品被開發并已經部署到臨床工作流程中，但廣泛的成功和讀片效果并沒有達到預期值。根據美國FDA批準的協議，CAD產品通常以第二讀片人的方式工作，這意味著放射科醫師首先在沒有CAD的情況下進行獨立圖像診斷，然后結合CAD的分析發現再做最終診斷。該方法旨在借助CAD軟件提高病變檢測的靈敏度，但過多的假陽性造成了醫生工作量的增加。事實上很多診斷工作對于有經驗的放射科醫師來說并不太困難，而CAD所增加的靈敏度并不能補償工作量的增加，這是一個很現實的問題。美國在CAD方面的研究已經進行了幾十年，但是臨床實踐效果卻很難讓人滿意。CAD的概念和想法讓人充滿憧憬，但是臨床工作的效果卻取決于多個因素。首先，具體的CAD實現在計算機算法層面是有相當挑戰性的，特別是考慮到醫學影像的差異性和多樣性。傳統的機器學習方法有其局限性。其次，要改變放射科醫生的思維模式也是相當困難的。因此，利用計算工具進行輔助診斷決策是一個涉及多方面因素的研究課題，其效果評價也應以真正的臨床成效為唯一事實標準。

為了使CAD在預防性系統和臨床應用真正起飛，需要解決真正的臨床痛點，即傳統的第二讀片人方法或額外的工作負擔。在這些方面，深度學習都可以帶來積極的效果。同時， AI技術應該更好地被應用于提高對患者的臨床護理能力。以下我們簡單介紹幾個有前景的AI應用場景和例子。

美國食品和藥品管理局(food and drug administration,FDA)最近通過了一款作為第一讀片人的軟件(來自Viz.ai的工作)，該軟件的本意是對中風患者提高檢測大血管閉塞(large vessel occlusion，LVO)的機率并早期治療。目前手動LVO檢測的工作流程效率低下，并延遲了對患者的治療，而通過計算機進行輔助分診，實現基于AI軟件的通知，節省卒中專家的時間，縮短了診斷時間窗。另一項類似的工作是低劑量全身CT掃描動脈粥樣硬化血管鈣化檢測和分割，這是一項非常耗時的任務，很容易被人工診斷遺漏。人工診斷的缺點和深度學習的高性能創新方案意味著這些任務適合CAD方法。其關鍵還是需要識別和抓住第一讀片軟件的機會，以進一步提高CAD解決方案的成效。

胸部X線是最常見的醫學成像檢查手段，用于社區診所和醫院篩選健康和不健康人群(如年度健康體檢時)。一個性能可靠、價格合適的自動化胸部X線檢查和轉診工具，將是一個革新性的應用程序。這種軟件程序可以部署在大量人群聚集或者居住的區域，特別是那些離大醫院較遠的地區。當然這樣的任務也面臨很多挑戰(這些挑戰也并不局限于胸部X線成像)：①無論是對于放射科醫生還是計算機輔助診斷系統，胸部X線檢測與其它成像方式相比，比如用胸部CT檢查肺結節，存在更高程度的診斷不確定性;②預防性篩查需要降低假陽性率;③疾病知識圖譜的建模和整合對于提高圖像分類器的的診斷結果和推理至關重要;④打造臨床上高性能的CAD系統需要人類醫生可解釋、可重復以及可驗證的結果。克服這些挑戰仍然需要很多努力，但最近的研究使該領域的發展更進一步，例如疾病部位的弱監督分析等工作[6]。

全身預防性癌癥篩查是正常或者無癥狀人群篩查的重要任務。理想的初始篩查手段是使用更經濟和非侵入性的技術，例如“CancerSeek”血液測試[7]，篩查所有參加年度健康體檢。接下來，使用高性能、高精度的自動醫學成像手段和病理學分析工具來定位和驗證初始發現。最后，結合所有非成像和成像測試結果的臨床決策融合模塊可以向專家出具一份報告，并將已識別的“高風險”患者與絕大多數的“平均風險”患者區分。雖然最近檢測和分割復雜器官及異常解剖的工作初步取得了很好的進展[8]，對于一般人群的預防性篩查，基于大規模數據集進行深度學習模型訓練的方法仍需要進一步研究。

從歷史上看，由于機器學習技術的不足、缺少臨床合作伙伴以及臨床試驗和/或數據上的不開放，開展表征和定量生物標記研究所需的數據檔案缺乏有力的支持，定量和精準成像面臨障礙。 然而，隨著深度學習能力的提高和精準醫學政策方面的推動，我們看到了巨大的機遇。我們應該努力聚焦醫院層面上的數據共享，用先進的計算技術探索精準醫學生物標記，解決醫生希望做到但是靠人類自身能力無法實現的問題。這些研究應該集中在有較高發病率的疾病，特別是癌癥上。目前需要進一步開發的關鍵是如何在現有數據源(如醫院檔案)上訓練深度學習系統，這些數據源的規模往往非常大，但也非常混亂和非結構化。

在基于醫學影像的臨床研究中，特別是大規模的定量分析和有標記的深度學習，先決條件之一是從醫學掃描中精確且穩健地分割解剖結構，即將每個像素或體素分類為語義。基于CNN的深度分割方法展現出優越的性能，現在占主導地位。使用影像分割技術的價值在于可以將原始圖像掃描轉換為語義和人類可解釋的特征，例如左心室的體積或患者胰腺的形狀等。這些基于器官/解剖學的形狀、體積和外觀的特征可以從2D/3D/4D圖像計算獲得，以輔助個性化診斷/治療以及大數據分析。其重要的挑戰是搜集足夠多的具有標定的數據用于深度學習模型訓練，并確保任何分割解決方案都具有更高的適應性和強壯性。

最后還有很重要的一點，精準醫學的關鍵目標之一是對臨床數據進行回顧性分析，以探索和發現與發病相關的影像標志物。需利用一個醫院或多家醫院的數據，對患者的圖像和非圖像數據進行標記、挖掘和分析。比如，可以在圖論基礎上對多模態成像和非圖像的患者數據進行建模和可視化，構建患者相似性，自動發現腫瘤類型簇等[9]。這種建模和高階表示可以提供可索引的患者數據視圖，超越普通分類的分析。重要的是鑒于許多疾病的長尾分布，如果沒有強大的計算機化技術(如深度學習)有效利用大數據，這種分析即使不是不可能，也很難實施。

總之，最近深度學習的發展對于醫學影像的分析正在產生巨大的影響，甚至可以使一些通過非深度學習方法不可能完成的重要任務(例如，通過第一讀片進行數據分流)達到臨床可以接受的水平。篩查影像大數據結合深度學習將是一個充滿希望但具有挑戰性。我們預期在不遠的將來，這方面的研究和臨床轉化工作將會蓬勃發展。