常規MRI陰性癲癇的影像學研究

權巍 綜述 張志強 審校

傳統的癲癇診斷主要依靠臨床及電生理證據，磁共振成像(MRI)技術為癲癇臨床診治及研究提供了重要手段。但仍有部分患者，在常規MRI檢查中未能發現與癲癇發作直接相關的致病灶，稱為常規MRI陰性癲癇(MRI-Negative Epilepsy)。

常規MRI陰性癲癇主要包括原發全面性癲癇(IGE)以及難治性局灶性癲癇兩大類。其中IGE包括原發全面強直陣攣癲癇(IGE-GTCS)、失神癲癇(AE)、青少年肌陣攣癲癇(JME)等多種原發全面性癲癇。在難治性局灶癲癇患者中，MRI陰性所占比例大約為25%，其中最多的是顳葉癲癇(TLE)和額葉癲癇(FLE)[1]。目前常規MRI陰性癲癇患者的診斷、癲癇灶定位及后續的治療方案的選擇，仍是臨床上所面臨的一大難題。隨著常規掃描技術的優化提升以及磁共振波譜(MRS)、腦皮質定量分析技術、擴散張量成像(DTI)、功能磁共振(fMRI)等多模態影像技術的廣泛應用，對常規MRI陰性癲癇患者的診斷及病理生理機制研究取得了長足的進步。本文就多種影像技術在常規MRI陰性癲癇中的臨床應用及研究情況做一綜述。

診斷及癲癇灶定位

1.優化常規MRI掃描技術

部分MRI陰性患者，其腦結構存在微小、隱匿病灶，常規磁共振序列及掃描方式下容易漏診。因此，優化常規MRI掃描技術有利于該部分患者癲癇病灶的檢出。首先，常規應采用平行海馬長軸、而非常規平行前-后聯合方向的掃描方式；其次，應采集對膠質增生比較敏感的T2-FLAIR、對灰白質結構對比敏感的翻轉恢復序列等，并采集垂直海馬的斜冠狀面圖像；最后，推薦采用全腦薄層三維容積掃描，配合多平面重建技術可以顯示全腦的解剖結構，有利于隱匿病灶的檢出[2-3]。

2.磁共振波譜(MR Spectroscopy,MRS)

MRS在MRI陰性TLE患者的診斷及癲癇灶定側中應用最為廣泛。當TLE發生輕度海馬硬化時并沒有形態學上的明顯改變，而只是發生功能和代謝的異常，因此在常規MRI檢查中常呈陰性。通過MRS技術可以通過測量海馬的代謝變化來檢出病灶。研究表明在MRI陰性的TLE患者中，患側海馬可出現N-乙酰天門冬氨酸復合物(NAA)/肌酸(Cr)等比值減低[4]。此外，其患側海馬的谷氨酸(Glx)波峰也會發生增高[5]，因此MRS可以應用于MRI陰性TLE患者的診斷及癲癇灶定側。

MRS目前少有的能無創測定活體組織器官生化改變以及化合物定量分析的影像技術，但在實際應用中依然存在一定不足，如場強要求高，敏感度低、檢查時間長等。

3.腦電同步功能磁共振成像(EEG Functional MRI,EEG-fMRI)

EEG-fMRI是一種無創的癲癇灶定位方法，可以直接把癲癇活動與血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)信號改變相聯系來反映癲癇灶腦區的血流動力學改變。EEG-fMRI主要被用于癲癇灶的定位。相比腦電圖(electroencephalogram,EEG)、單光子發射CT(SPECT)、腦磁圖(MEG)、PET及顱內電極等其他定位方法，同步EEG-fMRI具有無創、敏感、分辨率高等優勢。Moeller等[6]對9例MRI陰性的FLE患者進行了術前的EEG-fMRI檢查，發現其中8例患者的BOLD信號改變與術后病理或其他影像檢查結果相一致，為FLE患者術前定位提供了有效的方法。張其銳等[7]通過EEG-fmri方法對BECT癲癇患兒腦區激活區域偏側性與腦電圖(EEG)偏側性進行對比發現，中央后回和中央溝蓋區激活偏側系數與EEG偏側性顯著相關，有助于確定病灶偏側性。

目前EEG-fMRI也存在一定的不足：①因發作期采集數據會有運動偽影，所以只能對間歇期患者進行掃描；②只有頻繁發作間期癇樣放電(Interictal Epileptiform Discharges，IED)的患者，才能在掃描時間內記錄到較多的放電數據。

4.單光子發射CT/正電子計算機斷層顯像(PET)

SPECT(single-photon emission computed tomography，SPECT)與PET作為傳統的功能成像技術，在癲癇的診斷與研究中得到廣泛的應用。SPECT可以反映腦血流灌注量和神經細胞功能，PET可以檢測腦不同區域的葡萄糖代謝，反映腦功能的變化。PET目前在常規MRI陰性癲癇，尤其是局灶性皮質發育不良(focal cortical dysplasia,FCD)引起的難治性局灶癲癇的診斷及術前定位中發揮重要作用。FCD有時僅表現為局部代謝的異常而無明顯結構的改變，因此MRI的檢出率低；PET可以發現MRI上無法檢測到的FCD，并取得良好的手術效果[8-9]。SPECT能夠對發作期和發作間期腦血流的改變進行顯示。近年來，發作期單光子發射計算機斷層顯像減影和MRI圖像配準(subtraction ictal SPECT coregistered to MRI，SISCOM)技術發展迅速，該技術可以通過分析癲癇病灶在發作期的灌注特點，在常規方法不能準確定位時具有一定價值[10]。Sulc等[11]通過將統計參數圖分析(statistical parametric mapping,SPM)方法與SISCOM技術相結合，可以有效提高常規MRI無明顯病灶的TLE患者癲癇灶的檢出率。

SPECT顯像劑目前存在特異性較差，不易快速重復等缺點；而PET的空間分辨率及時間分辨率低；但隨著PET-CT、PET-MRI技術的發展，以及克服了傳統核素成像的局限性，未來在常規MRI陰性癲癇的診斷及定位中有著良好的應用前景。

5.磁源性影像

磁源性影像(magnetic source imaging,MSI)是一種無創的腦功能成像技術，將腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)所獲得的腦電生理資料疊加至MRI所獲得的腦解剖結構資料。MSI將MEG的時間分辨力與MRI的空間分辨力優勢相結合，可作為隱匿性病灶檢出或術前定位的有效工具。Sun等[12]通過MSI方法對隱匿性FCD進行檢出，與顱內EEG相比，準確率可達65%；此外，MSI還可以與MRS或形態測量程序等磁共振后處理方法相結合，有效的提高MRI陰性癲癇致癇灶的檢出率，并指導手術治療[13-14]。

腦結構損傷評估

1.腦皮質定量分析(Quantitative analysis of the cortex)

通過基于體素的形態學分析(voxel-based morphometry,VBM)及腦皮質厚度測量等方法，能夠在不依賴人為假設和判斷的情況下，對大腦的結構形態進行對比分析，并定量地分析灰、白質在密度和體積上的異常[15]。研究發現IGE的灰質結構萎縮主要分布于丘腦及基底節區，并且丘腦的體積萎縮與發病病程等臨床變量有明顯相關關系，提示丘腦等區域在IGE中的重要作用[16]。Bernhardt等[17]對伴海馬硬化的TLE及MRI陰性的TLE進行對比，發現兩組病例在腦皮層厚度上并沒有顯著差異，證明兩種不同的TLE對于大腦皮層有著相似的影響；但通過術后的隨訪發現，兩組TLE與預后相關的腦區并不相同，提示兩種TLE可能存在不同的癲癇發生網絡。Luo等[18]通過VBM方法對伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇(benign epilepsy with centro-temporal spikes,BECT)患者進行研究發現，其紋狀體及額、顳、頂區皮層的灰質密度增加，且與發病年齡呈負相關，提示了BECT發作對患兒腦發育產生影響。

此外基于體素水平對腦灰白質進行定量分析，還可以發現部分隱匿的皮質缺損病灶，有利于提高患者的手術效果[19]。腦皮質定量分析的優勢是可以自動化的對全腦結構進行定量分析，但其缺點在于必須以空間標準化為前提，如果某些區域及模板的匹配不準確會導致統計結果受到影響。

2.擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)

DTI主要是基于水分子擴散的各向異性原理，可以獲得白質纖維束的各向異性和表觀擴散系數，并提供病灶周圍白質纖維束的完整信息[20]。與擴散加權成像(DWI)相比，DTI技術對水分子擴散運動的描述更準確，可以發現腦組織細微結構的異常改變。Deppe等[21]對JME患者進行研究后發現其包括前額葉、丘腦等區域在內的白質區域FA值較正常人明顯減低，提示相應區域內的白質纖維受損。劉群等[22]通過基于體素分析法(voxel based analysis,VBA)對全腦DTI數據進行分析發現，特發性癲癇患者出現右側顳葉、島葉、前扣帶區域的FA值減低，右側內囊前肢及外囊區域ADC值升高，且右側顳葉、額葉等區域ADC值隨病程進展而增加。

另外對部分可能存在隱匿型局灶皮層發育不良的兒童患者，通過DTI可以檢測出其白質纖維束的結構改變，準確率可達50%以上[23]。

DTI的優勢是可以無創進行腦白質纖維結構成像，但也存在容易產生化學位移偽影、磁敏感偽影、幾何變形等缺點。

癲癇網絡機制的研究

在靜息狀態下，人類的大腦仍然存在著功能活動，即自發性的神經元活動(spontaneous neuronal activity,SNA)，而SNA的出現總是伴隨著局部腦血流的增加，導致局部血氧水平改變，繼而引起BOLD信號發生改變，基于此原理的靜息態功能磁共振成像(resting-state fMRI,rfMRI)被廣泛應用于常規MRI陰性癲癇網絡機制的研究。

靜息態時大腦存在多種網絡系統來共同協調大腦活動，包括默認網絡、背側注意網絡、視覺網絡、聽覺網絡、運動網絡等。目前研究表明，長期的癲癇發作會對大腦靜息態網絡的功能連接造成影響。Luo等[24]用獨立成分分析(independent component analysis,ICA)方法對全面性失神癲癇患者默認網絡的功能連接進行研究，發現其額顳頂葉間的功能連接明顯減低，額、顳葉之間的功能連接與癲癇持續時間呈明顯負相關，認為這可能是導致失神性癲癇發作期出現認知功能受損和意識不清的原因。Maneshi等[25]通過對比IGE患者與正常人在注意力相關的功能連接網絡后發現，IGE患者的包括額葉在內的多個腦區的功能連接發生改變，提示IGE患者的注意功能下降與相關功能網絡的改變相關。林玉姣等[26]用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)的方法研究發現FLE患者表現為內側額葉、島葉、丘腦及基底節區功能活動的異常，提示以上區域的神經自發活動異常與FLE的病理生理機制有關。

EEG-fMRI可同步記錄腦電及fMRI信號，根據間期癇樣放電的時間點找到相應fMRI信號改變的腦區，因此也被廣泛用于常規MRI陰性癲癇網絡的研究。Moeller等[27]對6例實驗中檢測到特征性棘慢復合波的IGE患兒分析發現，其雙側丘腦內側BOLD信號升高，頂葉和額葉皮質等局部BOLD信號減低，反映了全面性棘慢復合波與紋狀體-丘腦-皮質網絡的變化有關。張浩等[28]對失神性癲癇患兒進行研究發現其雙側丘腦出現顯著的激活信號，提示失神性癲癇活動可能起源于丘腦。

fMRI是一種高效、無創的研究手段，是目前常規MRI陰性癲癇的研究熱點。但fMRI也存在一定不足：首先，BOLD信號的影響機制較為復雜，灌注、血容量改變等多種因素均可能對BOLD信號產生影響；其次，磁敏感效應會導致顱底及組織交界處等產生偽影，造成信號丟失。

總結與展望

目前對癲癇的病理生理機制尚未完全清楚，尤其是常規MRI陰性癲癇更是臨床上較為棘手的難題，但影像學方法為我們提供了極具價值的研究手段。作為無創觀察癲癇患者腦結構與功能的研究方法，比傳統的癥狀學、腦電等具有很大的優勢和潛力。近年來，大樣本、多模態以及基因與影像相結合逐漸成為研究的熱點，未來在常規MRI陰性癲癇的診斷、治療以及病生理機制的研究中，影像學方法將發揮更大的作用。

參考文獻：

[1] Duncan JS.Imaging in the surgical treatment of epilepsy[J].Nature Reviews Neurology,2010,6(10):537-550.

[2] Woermann FG,Vollmar C.Clinical MRI in children and adults with focal epilepsy:A critical review[J].Epilepsy & Behavior,2009,15(1):40-49.

[3] J?rg Wellmer ?,Quesada CM,Rothe L,et al.Proposal for a magnetic resonance imaging protocol for the detection of epileptogenic lesions at early outpatient stages[J].Epilepsia,2013,54(11):1977-1987.

[4] Xu MY,Ergene E,Zagardo M,et al.Proton MR spectroscopy in patients with structural MRI-negative temporal lobe epilepsy[J].J Neuroimaging,2015,25(6):1030-1037.

[5] Simister RJ,Woermann FG,Mclean MA,et al.A short-echo-time proton magnetic resonance spectroscopic imaging study of temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2002,43(9):1021-1031.

[6] Moeller F,Tyvaert L,Nguyen DK,et al.EEG-fMRI:adding to standard evaluations of patients with nonlesional frontal lobe epilepsy[J].Neurology,2009,73(23):2023-2030.

[7] 張其銳,張志強,楊昉,等.不同偏側性Rolandic癲癇的同步EEG-fMRI研究[J].放射學實踐,2015,30(7):716-720.

[8] Chassoux F,Rodrigo S,Semah F,et al.FDG-PET improves surgical outcome in negative MRI Taylor-type focal cortical dysplasias[J].Neurology,2010,75(24):2168-2175.

[9] Salamon N,Kung J,Shaw SJ,et al.FDG-PET/MRI coregistration improves detection of cortical dysplasia in patients with epilepsy[J].2008,71(20):1594-1601.

[10] Matsuda H,Matsuda K,Nakamura F,et al.Contribution of subtraction ictal SPECT coregistered to MRI to epilepsy surgery:a multicenter study[J].Annals of Nuclear Medicine,2009,23(3):283-291.

[11] Sulc V,Stykel S,Hanson DP,et al.Statistical SPECT processing in MRI-negative epilepsy surgery[J].Neurology,2014,82(11):932-939.

[12] Sun J,Jia X,Liu X,et al.Application of MSI in MRI-negative focal cortical dysplasia patients with epilepsy[J].International J Clinical & Experimental Medicine,2015,8(10):18427.

[13] 吳婷,劉文,錢春發,等.聯合磁源性影像和磁共振波譜技術評估顳葉癲癇的價值[J].中國醫學影像技術,2007,23(6):834-836.

[14] Wang ZI,Alexopoulos AV,Jones SE,et al.Linking MRI postprocessing with magnetic source imaging in MRI-negative epilepsy[J].Annals of Neurology,2014,75(5):759-770.

[15] Salmond CH,Ashburner J,Varghakhadem F,et al.Distributional assumptions in voxel-based morphometry[J].Neuroimage,2002,17(2):1027-1030.

[16] 黃巍,盧光明,張志強,等.原發全面強直-陣攣型癲癇的體素形態學研究[J].生物物理學報,2009,25(6):441-446.

[17] Bernhardt BC,Bernasconi N,Concha L,et al.Cortical thickness analysis in temporal lobe epilepsy:reproducibility and relation to outcome[J].2010,74(22):1776-1784.

[18] Luo C,Zhang Y,Cao W,et al.Altered structural and functional feature of striatocortical circuit in benign epilepsy with cectrotemporal spikes[J].International Journal of Neural Systems,2015,25(6):1550027.

[19] Wang ZI,Jones SE,Jaisani Z,et al.Voxel-based morphometric MRI post-processing in MRI-negative epilepsies[J].Annals of Neurology,2015,77(6):1060-1075.

[20] O'Muircheartaigh J,Vollmar C,Barker GJ,et al.Focal structural changes and cognitive dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy[J].Neurology,2011,76(1):34.

[21] Deppe M,Kellinghaus C,Duning T,et al.Nerve fiber impairment of anterior thalamocortical circuitry in juvenile myoclonic epilepsy[J].Neurology,2008,71(24):1981-1985.

[22] 劉群,張體江,張國明,等.3.0T磁共振擴散張量成像對特發性癲癇的初步研究[J].放射學實踐,2012,27(7):718-721.

[23] Widjaja E,Geibprasert S,Otsubo H,et al.Diffusion tensor imaging assessment of the epileptogenic zone in children with localization-related epilepsy[J].American J Neuroradiology,2011,32(10):1789-1794.

[24] Luo C,Li Q,Lai Y,et al.Altered functional connectivity in default mode network in absence epilepsy:A resting-state fMRI study[J].Human Brain Mapping,2011,32(3):438-449.

[25] Maneshi M,Moeller F,Fahoum F,et al.Resting-state connectivity of the sustained attention Network correlates with disease duration in idiopathic generalized epilepsy[J].Plos One,2012,7(12):e50359.

[26] 林玉姣,張志強,許強,等.低頻振幅分析的功能磁共振成像對額葉癲癇的研究[J].臨床放射學雜志,2013,32(11):1542-1545.

[27] Moeller F,Siebner HR,Wolff S,et al.Simultaneous EEG-fMRI in drug-naive children with newly diagnosed absence epilepsy[J].Epilepsia,2008,49(9):1510.

[28] 張浩,錢志余,盧光明,等.同步腦電-功能磁共振成像技術對兒童失神性癲癇的研究[J].生物物理學報,2011,27(2):167-174.