氧化型低密度脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展

王春陽

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化是從危險(xiǎn)因素開始的終身疾病，逐漸導(dǎo)致亞臨床疾病的發(fā)展，后建立明顯的心血管疾病（CVD）。而動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管閉塞癥是最廣泛和最嚴(yán)重的健康問題之一。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通過促進(jìn)動(dòng)脈壁中的炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)沉積，在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起重要作用。本綜述闡述了oxLDL作為CVD生物標(biāo)志物的價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】oxldl；動(dòng)脈粥樣硬化；生物標(biāo)記物；脂質(zhì)過氧化

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.29..01

預(yù)防和治療心血管疾病是世界上最重要的公共衛(wèi)生問題之一。由于心血管（CV）事件發(fā)生在沒有確定危險(xiǎn)因素的人群中，所以需要借助于篩選和管理CVD的其他臨床工具。其中，生物標(biāo)志物是CV風(fēng)險(xiǎn)評估的重要補(bǔ)充。循環(huán)生物標(biāo)志物是極為重要的，因?yàn)樗鼈兺ǔＲ子跍y量并且通常是可再現(xiàn)的。OxLDL是一種與CVD有關(guān)的循環(huán)生物標(biāo)志物，已被列為許多急性或慢性炎性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。在這里，我們討論OxLDL在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用，及該生物標(biāo)志物在CVD管理和風(fēng)險(xiǎn)評估中的價(jià)值。

低密度脂蛋白（LDL）是膽固醇對自身組織的主要載體。LDL的主要組分是甘油三酯和膽固醇脂，因其含有豐富的多不飽和脂肪酸，在一些誘導(dǎo)因素下，如缺血、藥物、吸煙、糖尿病、高血壓等激發(fā)后，產(chǎn)生大量氧自由基，在血管內(nèi)皮下很容易被氧化修飾成oxLDL。oxLDL已作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是一種較LDL更為重要的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展中都發(fā)揮了重要作用。血管表面內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)得完整性對于維持血管的正常功能具有重要的作用及意義。oxLDL引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。oxLDL可通過其細(xì)胞毒性作用（目前研究認(rèn)為鈣離子濃度升高可能介導(dǎo)oxLDL對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用）直接損傷血管表面的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間間隙增大及通透性增強(qiáng)，有利于脂質(zhì)成分通過內(nèi)皮層進(jìn)入內(nèi)皮下層導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，oxLDL可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）及相關(guān)酶基因的表達(dá)，引起內(nèi)皮功能障礙。其次，oxLDL誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞發(fā)生黏附并向血管內(nèi)皮下趨化，是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)之一。oxLDL通過介導(dǎo)單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附的細(xì)胞因子的基因表達(dá)增強(qiáng)，使細(xì)胞因子與內(nèi)皮的黏附數(shù)量加多，發(fā)揮更大的生物效應(yīng)。另外，oxLDL由于表面抗原的改變，可被某些受體特異性結(jié)合，如巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表面的清道夫受體A，這些特異性結(jié)合不僅快速、準(zhǔn)確而且不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)限制，使oxLDL能抵抗溶酶體酶和組織蛋白酶對它的降解，造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)大量聚集，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。由于過氧化脂質(zhì)的細(xì)胞毒性作用， 使吞噬oxLDL的巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生一種特定的巨噬細(xì)胞集落刺激因子，集落刺激因子在巨噬細(xì)胞的活化、增殖、集合中均發(fā)揮了重要作用，因此使得巨噬細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，同時(shí)還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體的表達(dá)，使oxLDL攝取量增多。還在誘導(dǎo)平滑肌源性泡沫細(xì)胞形成方面發(fā)揮作用。最后，oxLDL還在影響斑塊穩(wěn)定性方面發(fā)揮著作用，促使不穩(wěn)定斑塊損傷、破裂、脫落進(jìn)而引起血小板活化、粘附、聚集至新的血栓形成，導(dǎo)致急性心腦血管事件。在人體正常的動(dòng)脈內(nèi)幾乎檢測不到蛋白水解酶活性，但在不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性會(huì)顯著升高，認(rèn)為這是斑塊纖維帽易破裂的主要原因。綜上所述，低密度脂蛋白在血管內(nèi)皮下被氧化修飾為oxLDL，分別誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的損傷和黏附并向內(nèi)皮下趨化，進(jìn)而形成巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致纖維帽溶解影響斑塊的穩(wěn)定性，oxLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)環(huán)節(jié)都發(fā)揮了重要作用，所以oxLDL可作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，絕大多數(shù)CVD的始動(dòng)環(huán)節(jié)是動(dòng)脈粥樣硬化，故oxLDL可作為CVD的循環(huán)生物標(biāo)志物，是CV風(fēng)險(xiǎn)評估的重要補(bǔ)充。降低循環(huán)中oxLDL水平，是抗動(dòng)脈粥樣硬化及預(yù)防其并發(fā)癥的一條途徑。

然而，目前沒有一種用于OxLDL測定的測定方法是用于常規(guī)臨床實(shí)踐，仍需為之作出更多的探索與努力。最新的研究結(jié)果還表明，oxLDL結(jié)合高密度脂蛋白（HDL）構(gòu)成oxLDL/HDL后，可使oxLDL的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高[2]。可能與致動(dòng)脈粥樣硬化與抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)比例密切相關(guān)，雖然oxLDL參與動(dòng)脈壁中脂質(zhì)的沉積，但是HDL參與其去除，另外HDL可能阻止LDL的氧化，也可能干擾LDL的病理生理作用，但仍需要大量的證據(jù)證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Girona J，Manzanares JM，Marimon F，Cabre A， Heras M，Guardiola M，et al. Oxidized to non-oxidized lipoprotein ratios are associated with arteriosclerosis and the metabolic syndrome in diabetic patients.Nutr Metab Cardiovasc Dis.2008；18：380-387.

[2] Johnston N，Jernberg T，Lagerqvist B，Siegbahn A， Wallentin L.Improved identification of patients with coronary artery disease by the use of new lipid and lipoprotein biomarkers. Am J Cardiol.2006；97：640-645.

本文編輯：李 豆