捅破生命界限的“窗戶紙”
——世界首例人造單條染色體真核細胞誕生的故事

文/沈慧

對中科院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所研究員覃重軍來說，這一次他和偶像的“重逢”有點獨特。8月2日，國際頂級學術期刊《自然》同時在線發表了兩篇有關酵母染色體的成果，一篇來自覃重軍團隊，另一篇則來自酵母染色體人工合成領域的“老將”——美國科學院院士杰夫·博伊克。

不同的是，這一次覃重軍團隊領先一步，在國際上首次人工創建了自然界中本不存在的簡約生命——僅含單條染色體的酵母真核細胞。“該成果讓世界了解到生命形式可以通過人工改造化繁為簡，也意味著自然生命的界限可以被人為打破，甚至可以人工創造全新的自然界不存在的生命。”覃重軍解釋。

大膽猜想——人工合成僅含單條染色體的真核生物

自然界中的生命體大體分為兩類，一類是染色體細胞核被核膜包裹的真核生物，如人類、動物、植物、真菌、酵母；一類是染色體裸露無核膜包裹的原核生物，如細菌。在自然界漫長的進化過程中，不同生命體逐漸形成了自身特有的基因組，包括相對固定的染色體數目。

不過，攜帶了生命體生長與繁殖遺傳信息的染色體數量因物種而異：人類擁有23對染色體，近親猿類有24對，小鼠有20對，果蠅有4對……為何染色體數目參差不齊？特定的染色體數量是否給特定物種提供了某種優勢？這些未知事關生命本質，也激起了覃重軍的好奇心。

“含有多條線型結構染色體的真核生物，是否也能像原核生物一樣，用一條染色體裝載所有遺傳物質并實現正常的細胞功能？”“是否可以人造一個含有單條染色體的真核生物，使其具備正常的細胞功能？”這些大膽設想在覃重軍腦中盤旋了很久，最終被付諸實踐。

覃重軍的“異想天開”并非毫無科學根據。2010年，曾領銜人類基因組計劃的美國科學家克雷格·文特爾和他的科研團隊已在《科學》雜志報道了世界首個“人造生命”——含有全化學合成的與天然染色體序列幾乎相同的，由基因組控制的原核生物——支原體，由此引起了轟動。2017年，美國紐約大學朗格尼醫學中心杰夫·博伊克教授領導的包括中國團隊在內的全球協作組完成了釀酒酵母5條染色體的化學合成，成功提供了第二個實證。

目標已定，覃重軍將試驗對象鎖定在釀酒酵母身上。面對眾多真核生物，之所以選中釀酒酵母而非其他，覃重軍有兩方面的考量：一是釀酒酵母有1/3的基因與人類基因同源；二是相比其他動植物，釀酒酵母遺傳背景更清晰，操作更方便。

“作為一種單細胞真核生物，如果科學家在釀酒酵母上有了新發現，相關研究成果或許可以推廣應用到高等動植物上。”覃重軍說。

基因“魔剪”——剪掉冗余重復基因信息

酵母是研究染色體異常重要的模型材料，全球上萬名科學家對其潛心鉆研已有半個多世紀。然而，2013年，隨著試驗啟動，“人工合成單染色體酵母？覃老師您瘋了吧！”此類質疑紛至沓來。

“沒有大膽的猜想，就做不出偉大的發現。”面對質疑，覃重軍用牛頓的這句話反復自我告誡。彼時，覃重軍還不知道，世界的另一個角落，杰夫·博伊克也開始了酵母染色體融合的研究。

理想很豐滿，現實很骨感。以染色體融合為例。一條完整的真核線型染色體通常包含一個用于染色體分離的著絲粒和兩個用于保護染色體末端的端粒。為實現兩條染色體的融合，不僅需要將兩條染色體的兩個端粒去除后相互連接起來，同時還需要將兩條染色體中一條的著絲粒去除，從而保證染色體在細胞分裂過程中正常分離。怎么辦？沒有任何經驗可借鑒的覃重軍帶領研究團隊摸著石頭過河。

功夫不負有心人。經過4年努力攻關，15輪染色體融合，覃重軍團隊最終成功創建了只有一條線型染色體的釀酒酵母真核細胞——釀酒酵母菌株SY14。這也是國際首例人造單染色體真核細胞。

這一人工合成的“新生命”后續表現如何？覃重軍研究組進一步與中科院合成生物學重點實驗室趙國屏院士研究組、中科院生物化學與細胞生物學研究所周金秋研究員研究組、菲沙基因信息公司團隊等合作，深入鑒定SY14的代謝生理和繁殖功能，以及其染色體的三維結構。結果表明，將釀酒酵母攜帶的16條天然染色體人工合成為具有功能的單條巨大染色體后獲得的釀酒酵母，其染色體結構盡管發生了巨變，細胞生長卻跟原來一模一樣，功能也幾乎是一樣的。從基礎研究的角度來說，這是人工造出了一個簡約化的生命體。“這一結果顛覆了染色體三維結構決定基因時空表達的傳統觀念，也由此揭示了染色體三維結構與實現細胞生命功能的全新關系。”覃重軍表示。

“杰夫·博伊克團隊始終無法獲得僅有一條染色體的細胞，最終只獲得了含有兩條染色體的酵母。”覃重軍猜測，這或許是因為他們沒有刪除染色體上的許多重復序列，而覃重軍研究團隊利用基因“魔剪”大膽剪掉了很多染色體中冗余的重復基因信息，使得染色體在融合時可以變得更加穩定。

重要意義——打開人造生命的大門

端粒是線型染色體末端的保護結構，有關實驗表明，人類的過早衰老、腫瘤形成等都與染色體的端粒縮短密切相關。“與天然酵母的32個端粒相比，人工合成的單條線型染色體僅有2個端粒，更簡單直觀，這為研究人類端粒功能及細胞衰老提供了很好的模型。”覃重軍說。

在中科院前沿科學與教育局生命科學處處長沈毅看來，通過人工改造，將天然復雜的酵母染色體以全新的簡約化形式表現出來，是繼原核細菌“人造生命”之后的一個重大突破。單染色體酵母的“誕生”，連同我國科學家參與的酵母染色體全人工合成工作，是繼20世紀60年代人工合成結晶牛胰島素和酵母丙氨酸轉移核糖核酸之后，我國學者再一次利用合成科學策略，去回答生命科學領域重大的基礎問題，這是合成生物學“建物致知”理念的生動體現，為人類對生命本質的研究開辟了新方向。

當然，表現也并非完美。覃重軍坦陳，融合后的染色體菌株表現出小的適應性限制和有性生殖缺陷，這些發現或有助于解釋擁有較多染色體的優勢。“單染色體酵母的‘誕生’打開了人造生命的大門。就像人類第一次造出的火車，可能跑得還不如馬車快，但隨著技術的進步，這些問題可以逐一解決。”（據《經濟日報》）