免疫耐受在器官移植中的實驗研究

楊旭光

漯河醫學高等專科學校 河南 漯河426000

一、免疫耐受現象

免疫耐受是指機體對抗原刺激表現為“免疫不應答”的現象，即抗原不能激活T細胞和B細胞完成特異的正常免疫應答的過程，不能產生正免疫應答的相應特異免疫效應細胞，不能執行正常免疫應答效應。

免疫耐受現象的例子很多。比如1945年，英國學者歐文發現一對異卵雙胎的小牛胎盤血管相互融合，血液相互交流，在血液循環中都同時存在兩種異型紅細胞，他稱這種個體為血型嵌合體。胎盤分離的雙生小牛卻互相發生排斥反應。

再比如，1953年，英國醫學家彼得·梅達瓦等將CBA系黑鼠的淋巴細胞接種至胚胎期的A系白鼠或接種新生的A系白鼠，A系白鼠成熟后產生免疫耐受，能接受CBA系黑鼠的植皮，長期存活不被排斥。

還有1962年，Dresser發現，除新生期和胚胎期的動物可以人工誘導免疫耐受發生外，成年動物用去凝集的可溶性蛋白也可誘導出耐受。1967年，有人將樹蛙的幼體去除腦下垂體，幼蛙成熟后，體內就不存在腦下垂體的特異性抗原，使取下的腦下垂體保持存活，移植到免疫系統未成熟的另一只幼蛙的皮膚下，待兩只幼蛙成熟，將被移植進去的腦下垂體植回原來的幼蛙體內，結果它作為外來物而遭到排斥。如果第一只幼蛙只是去除半個腦下垂體，當這半個腦下垂體移到另一只幼蛙再植回時，卻不受排斥。

再有，妊娠被免疫學認為是成功的自然同種異體移植，從受精卵到胎兒對母體來說都是“異物”，由于胎盤屏障的存在，母體免疫功能并未因妊娠而減弱，胎兒也未受免疫系統攻擊，總體表現免疫耐受，其中機制尚不清楚。

二、免疫耐受狀態的理論與假說

免疫耐受有中樞耐受和外周耐受之分。造成中樞耐受與外周耐受的免疫細胞狀態不同，中樞耐受的形成作用于未成熟時的免疫細胞，外周耐受的形成作用于成熟免疫細胞。免疫耐受機制包括克隆清除、克隆禁忌、信息轉導障礙、克隆失能、免疫隔離等。克隆清除是指胚胎期的免疫細胞高度分化形成淋巴細胞抗原識別受體庫中的淋巴細胞受體接觸抗原即被破壞清除，通過陰性選擇發生凋亡。克隆禁忌是指免疫系統在發育早期或胚胎階段受到抗原刺激不能發生克隆性增生相反被禁止克隆。王煒[1]研究觀察CD4^+CD25^+T細胞在正常妊娠的免疫耐受及分娩發動中發揮重要作用。另外活化的T、B細胞有一定負反饋作用[2]，其分泌的轉化生長因子（TGF-β）能抑制淋巴細胞增殖，IL-10能抑制巨噬細胞活化及共刺激分子表達。信號轉導障礙是在T、B的活化過程中，Lyn可使FcrII-B及CD22胞漿內ITIM中的酪氨酸磷酸化，進一步募集酪氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，而傳導負調控信號，使活化信號不能到達轉錄因子導致免疫細胞不活化，而致免疫耐受。CD5高表達使B細胞克隆失能，T細胞克隆失能與細胞內過量酪氨酸磷酸酶、caspase、信號降解分子、促基因沉默分子有關。免疫隔離是特殊部位腦、眼前房、胎盤因正常情況下免疫細胞不能到達，或有抑制性細胞因子如TGF-β、IL-4及IL-10的產生，致免疫細胞不能活化。

三、誘導免疫耐受的實驗方法

誘導免疫耐受的相關因素包括機體的免疫功能狀態、免疫系統發育程度、遺傳基因、動物種系、抗原結構、抗原劑量、抗原刺激途徑、抗原存在時間等。在移植排斥反應中，T細胞是核心因素。一些先天或實驗因素造成的T淋巴細胞缺失的宿主如裸鼠、SCID小鼠或胸腺切除者，移植后一般不發生排斥反應，在人體器官移植術后使用兔抗人胸腺細胞球蛋白減少體內循環T淋巴細胞，則不會發生急性排斥反應。這種應用目前在臨床應用是輔助性的，主要的還是免疫抑制劑。實驗研究的主要內容是移植免疫耐受動物模型的建立以及探討各種因素對移植免疫耐受的影響。

四、討論與展望

形成免疫耐受的嵌合體對受者、供者雙方都不發生排斥反應，是自然的生存狀態，對比免疫抑制劑作用下的無排斥有其無可比擬的優勢，是解決器官移植中排斥反應的理想方法。目前對免疫耐受現象的機制和其中涉及的細胞因子了解越來越多，近年來的研究多在建立免疫耐受的模型，控制的因素[3]主要是適量免疫抑制劑，亞致死量X光照射輔助，幼稚樹突狀細胞，CD4+CD25+調節性T細胞等。動物實驗取得了比較明顯的效果，但是臨床還未見應用。科學在迅速發展，新技術也在不斷出現，近年來發展的RNA干擾技術是誘導致免疫耐受的又一新方法，希望能早日找到理想的實用免疫耐受方法，為器官移植開辟完美融合之路。