基于傾向值匹配研究低溫對流行性感冒的影響

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流行性感冒是由流感病毒引起的一種世界性流行的急性呼吸道傳染病，近年來，其發生頻率不斷增加、流行范圍也不斷擴大[1]。我國2009年暴發的甲型H1N1流感與2013年的人感染H7N9流感，給個人健康造成巨大威脅，同時對社會亦造成了嚴重影響，引起全球廣泛關注[2-3]。

流感的發生除受流感病毒致病性、人群易感性以及社會衛生條件等因素影響外，也可能受到氣候因素的影響[4]。有研究表示，大多數流感病例是在寒冷季節和雨季的最低溫度下監測到的[5]。那么在其它氣候條件相同的情況下，低溫在流感的傳播中究竟扮演了一個怎樣的角色，目前就低溫對流感的影響作用已有相關的文獻研究，但各文獻在研究低溫與流感關系時往往未平衡其它氣候因素，導致分析不到位。同時，由于全球氣候變暖，明確溫度與流感的關系、探討溫度變化對流感的影響更是成為全球公共衛生研究的熱點之一[6]。為更好地了解低溫因素對流感發病的影響、把握流感發病規律、促使流感防控工作更高效地進行，本研究采用傾向值評分模型對重慶市2010年-2015年流感報告病例進行統計分析，平衡日最低氣溫以外的其它氣候因素的混雜作用，探討低溫對日流感發病率的獨立影響，對流感的預測和預警以及防控對策的制定提供依據。

1　材料與方法

1.1材料2010年1月-2015年12月重慶市日流感發病疫情數據來源于“傳染病報告信息管理系統”，重慶市總人口數來自2010-2015年重慶市衛生統計年鑒，日流感發病率(%)=日流感發病人數/重慶市總人口(萬人)。同期氣象資料來自重慶市氣象局，包括(日)平均露點、平均氣壓、平均水氣壓、最高氣溫、最低氣溫、平均氣溫、平均相對濕度、平均10 min風速、日照時數等氣象指標。

1.2材料預處理本研究通過傾向值匹配，去除(日)平均露點、平均氣壓、平均水氣壓、最高氣溫、最低氣溫、平均氣溫、平均相對濕度、平均10 min風速、日照時數等混雜因素的影響，僅分析日流感發病率與日最低氣溫之間的關系。

傾向值是在給定觀測協變量向量xi的情況下，成員分配至某一特定干預(Wi=1)而不是非干預(W0=0)的條件概率為：e(xi)=pr(Wi=1|Xi=xi)。傾向值在匹配中的優點在于它將所有的這些維度簡化為一個單維的值(即ps值)。由于本研究樣本量足夠大，為獲得高質量的匹配，筆者采用1∶1最近鄰匹配法來控制兩組基線資料偏倚。首先通過一般化加速建模(GBM)獲得傾向值，計算每d的傾向性評分分值，其優點是可在預測誤差實現最小化時停止迭代；同時為保證每對樣本的均衡性，采用卡鉗匹配，并限定傾向得分的對數標準偏差為0.1，獲得具有相似傾向值的兩組成員，公式為：

Pi和Pj分別是干預組(高溫組)和控制組(低溫組)的傾向值，I1和I0分別是干預組和控制組的集合。當傾向值之差的絕對值在和之間傾向值的所有可能配對中最小時，鄰居關系C(Pi)包含一個控制組參者j(即j∈I0)，其作為干預組的匹配。一旦找到一個與i匹配的j，j就從I0中移出且不再放回。對于每個i，若只找到單個的j落入C(Pi)，則此匹配為最近鄰成對匹配。

考慮到日最低溫度為非正態分布(Kolmogorov-Smirnov: Z=0.056，P<0.001)，故本研究以六年中位數(16.98 ℃)將氣象資料分為高溫與低溫兩組。經過匹配，每一個控制組(低溫組)都能在干預組(高溫組)找到一個與之匹配的對照個體。

1.3負二項回歸流感屬于傳染性疾病，日流感發病率之間不滿足獨立要求，故不能用一般線性回歸或Possion回歸進行分析。筆者采用負二項回歸分析低溫對流感發病率的影響。公式為：

式中回歸系數βm表示在控制其他自變量的情況下xm對事件發生強度的影響大小。模型誤差分布指定負二項分布(NB)，連接函數用對數連接；模型的擬優合度采用χ2檢驗(P<0.05為模型有意義)、偏差(越小越好)、調整偏差(越小越好)、AIC(越小越好)、AICC(越小越好)評價。

1.4統計學處理應用Excel 2007進行數據整理，Stata 14.0軟件進行統計分析。因氣象資料均為非正態分布，故以中位數與四分位數間距進行描述性分析；spearman等級相關分析重慶市日最低氣溫與流感日發病人數的相關性；采用傾向值匹配以控制除日最低氣溫以外的氣象混雜因素；匹配前后的組間比較采用秩和檢驗；采用負二項回歸評估溫度對流感日發病率的影響程度。

2　結　果

2.1重慶市流感發病總體情況2010年1月-2015年12月重慶市共報告流感15 615例，日均發病數為7.137.23例，年發病率在3.36/10萬～11.19/10萬之間。經Cochran-Armitage趨勢檢驗發現2010-2015年流感年發病率差異有統計學意義(χ2=38.61，P<0.001)，即重慶市流感流行強度總體有逐年上升趨勢。

2.2低溫與流感相關性研究2010年-2015年重慶市平均周最低溫度與流感發病數趨勢見圖1，可見流感周報告發病人數整體上呈“U”型分布，而溫度呈倒“U”型分布。可見溫度越高，流感報告人數越少；反之，溫度下降，流感報告人數有上升趨勢。最低氣溫與流感報告發病人數呈負相關(spearman等級相關：P<0.001)，表示低溫可能是導致流感發病人數增加的一個重要氣象因子。

圖1　重慶市溫度與流感發病人數Fig.1　Number of temperature and flu in Chongqing

2.3傾向性評分匹配為排除其他混雜氣象因素(平均露點、平均氣壓、平均水氣壓、平均相對濕度、平均10 min風速、日照時數等)對日流感發病率的影響，本文對2010-2015年流感資料進行1∶1最近鄰匹配。

1) 估計傾向值(一般化加速建模)：選取平均

露點、平均氣壓、平均水氣壓、平均相對濕度、平均10 min風速、日照時數等日氣象因素為自變量，以溫度分組為因變量。為優化每一步迭代中的似然函數，并減少變異性，本研究設定Boost程序最大迭代次數為1 000，以logistic函數為連接函數，最大允許四次交互項，并設置收縮系數為0.000 5這一相對較小的收縮來保證得到流暢的擬合。將估計的傾向值命名為ps。

2) 傾向值匹配：以低溫組為控制組，高溫組為干預組進行匹配，兩組共158對匹配成功，兩組基線分別進行秩和檢驗，匹配后所有變量差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，兩組匹配后的傾向性評分分布也更加均衡，見圖2、3。

圖2　基于核密度估計的高溫組與低溫組匹配前傾向值分布Fig.2　Data of propensity score before matching between high temperature group and low temperature group based on nuclear density estimation

圖3　基于核密度估計的高溫組與低溫組匹配后傾向值分布Fig.3　Data of propensity score after matching between high temperature group and low temperature group based on nuclear density estimation

表1匹配前后高低溫組的基線水平比較
Tab.1Comparison on the baseline level before and after matching with the high and low temperature groups

匹配前Beforematching匹配后Aftermatching高溫組Hightemperaturegroup(n=1101)低溫組Lowtemperaturegroup(n=1080)Z值ZvalueP值Pvalue高溫組Hightemperaturegroup(n=79)低溫組Lowtemperaturegroup(n=79)Z值ZvalueP值Pvalue平均露點溫度(℃)Averagedewpoint(℃)19．62(4．46)8．19(6．65)-39．125<0．00113．55(2．66)14．47(4．77)0．5600．576平均氣壓(hPa)Averagepressure(hPa)976．30(8．00)989．40(8．00)34．691<0．001982．90(8．40)983．60(7．70)1．4750．140平均水汽壓(hPa)Averagewatervaporpressure(hPa)22．90(6．20)10．80(4．90)-39．387<0．00115．80(2．50)16．90(4．70)1．0870．2771表1(續)匹配前Beforematching匹配后Aftermatching高溫組Hightemperaturegroup(n=1101)低溫組Lowtemperaturegroup(n=1080)Z值ZvalueP值Pvalue高溫組Hightemperaturegroup(n=79)低溫組Lowtemperaturegroup(n=79)Z值ZvalueP值Pvalue相對濕度(%)Relativehumidity(%)73．00(20．00)78．00(14．00)9．378<0．00163．00(19．00)71．00(26．00)-1．2790．2010降水量(mm)Rainfall(mm)0．00(4．00)0．00(1．00)-5．096<0．0010．00(0．00)0．00(3．00)1．2090．227平均2min風速(m/s)Average2minuteswindspeed(m/s)1．40(0．50)1．30(0．40)-8．820<0．0011．30(0．00)1．20(1．00)-1．4600．144平均10min風速(m/s)Average10minuteswindspeed(m/s)1．40(0．5)1．30(0．40)-9．506<0．0011．30(0．00)1．30(1．00)-1．4480．148日照時速(h)Sunshinehour(h)2．40(8．00)0．00(0．10)-16．797<0．0012．70(8．00)0．00(7．00)-1．0410．298

注：1.各氣象資料采用中位數(四分位數間距)進行統計描述；2.匹配前后均采用秩和檢驗比較兩組是否存在差異。

注： 1.Meteorological data using the median (interquartile range) statistical description;2.Using rank sum test to compare the two groups whether there is a difference.

2.4負二項回歸模型擬合及效果評價

2.4.1匹配前：考慮流感潛伏期和溫度對流感發病率的影響，以平均露點溫度(x1)、平均氣壓(x2)、平均水氣壓(x3)、最低溫度(x4)、相對濕度(x5)、降水量(x6)、平均2 min風速(x7)、平均10 min風速(x8)、日照時數(x9)為自變量，分別以日流感發病率(reg1)與滯后3 d的日流感發病率(reg2)為響應變量進行負二項回歸，結果見表2。

2.4.2匹配后：以logistic回歸得到的估計傾向值(ps)為協變量，日最低溫度(x4)為自變量，分別以日流感發病率(reg3)與滯后3 d的日流感發病率(reg4)為響應變量進行負二項回歸，結果見表2。

由表2可見，匹配前后同一天的負二項回歸模型(reg1,reg3)整體不顯著(P>0.05)，滯后3 d的負二項回歸模型(reg2,reg3)有統計學意義(P<0.05)。利用傾向值匹配后的滯后3 d流感發病率進行負二項回歸，其模型偏差、調整偏差、AIC、AICC均小于匹配前滯后3 d模型，這4個指標越大，說明效果擬合得越差。可以說明：就本資料而言，reg4模型的擬合效果要優于reg2模型。

表2回歸模型參數比較
Tab.2Comparison of regression model parameters

匹配前回歸Regressionbeforematching匹配后回歸Regressionaftermatching同1dOneday(reg1)滯后3dThreedayslag(reg2)同1dOneday(reg3)滯后3dThreedayslag(re4)偏差Diviance-308．970-18．923調整后偏差Scaleddeviance-308．970-18．923AIC-2044．934-170．400AICC-2045．080-170．662日最低溫度系數Lowesttem?peraturecoefficient--0．001-0．144檢驗Chi?squaretest7．01029．2102．1106．550P值Pvalue0．6360．0010．3490．038觀測數Observations21912188158158

3　討　論

流感是第一個實行全球監測的呼吸道傳染病，一個多世紀以來，流感一直以其發病率高、超額住院等成為威脅人類健康的疾病[7]。2004年全球發生人感染H5N1高致病性禽流感疫情，2009年甲型H1N1流感大流行[8]，2013年2月以來至今的中國局部地區發生的人感染H7N9疫情，均有死亡病例報道[9-10]。本文基于2010年-2015年流感年發病率數據，經Cochran-Armitage趨勢檢驗發現，其整體發病率有逐年上升趨勢，流感疫情形勢已十分嚴峻。

目前國內外已有不少研究表明氣象因素與流感的流行存在密切關系[11]，亦有研究表明：環境因素如太陽輻射、相對濕度、溫度等對流感病毒的傳播有重要作用[12]。其中氣溫是人們關注的、較易測量的一個直接氣象要素，也是影響傳染病發生發展的重要因素之一[13]。自1961年以來，重慶氣溫總體呈上升趨勢，其中以日最低溫度的變化趨勢最為明顯[14]。由2010年-2015年重慶市平均周最低溫度與日流感發病數趨勢圖可見：溫度越高，流感報告人數越少；反之，溫度下降，流感報告人數有上升趨勢。日最低氣溫與流感日報告發病人數呈負相關(P<0.001)。可見，進行溫度對流感發病影響的研究實為必要。

有研究表示：某些空氣氣團類型(如冷空氣)可以助長流感的傳播或增加病毒的存活時間[15]。但，目前以日為單位的氣象因素與流感發病率的關系研究鮮見報道，最低氣溫與日流感發病率的關系依然難以確立。究其原因，可能是混雜因素較多，如溫度的高低與氣壓、降雨量、濕度等密切相關[16]。本研究為進一步明確日最低氣溫與日流感發病率的獨立因果關系，采用較新的自動選擇算法(一般化加速建模)構建估計傾向值模型，根據傾向值結果，進行1∶1最近鄰匹配。通過比較4種負二項回歸模型發現：第一，匹配后的負二項回歸模型在偏差、調整偏差、AIC、AICC上均優于匹配前的對應模型，即可認為經傾向值匹配后的回歸模型應更加可靠。第二，對比同d與滯后3 d的流感發病率建立的負二項回歸模型，滯后3 d的氣象因素擬合模型(reg2,reg4)均有意義，同d氣象因素擬合模型(reg1,reg3)則無統計學意義，筆者建議在類似研究中應考慮潛伏期和氣象因素對流感發病影響的滯后性。第三，在滯后3 d的兩個負二項回歸中，匹配前回歸(reg2)低溫的干預效應為-0.001，匹配后(reg4)低溫干預效應為-0.144，提示匹配前采用回歸控制混雜因素可能會低估溫度對流感發病的影響。第四，在控制選擇偏差與數據平衡后，溫度對流感日發病率仍有顯著影響，日流感發病率隨著日最低氣溫的降低而升高，這可能與流感病毒的生物學特性[17](對熱敏感，耐低溫)有關。隨著外界環境溫度上升，流感病毒在外環境中存活時間大大縮短，較難擴散流行；溫度降低時，流感病毒的存活時間延長，同時在溫度較低時，人黏膜纖毛的清理能力減弱[18]，流感病毒更容易進入呼吸道深部，引起病毒的再次感染[19]。

本文運用傾向值匹配，均衡了氣象相關的混雜因素，能基本反映低溫對日流感發病率的獨立影響，低溫天較高溫天出現更多的流感患者，低溫天氣對流感的傳播可能存在明顯的影響。相關部門可根據流感的流行規律，結合溫度氣象預報信息，預測流感發病強度，減少流感對人類健康的影響。但流感等傳染病的發病原因復雜，受多種因素影響，如個人衛生習慣、自身免疫系統等，氣象因素只是其中之一[20-21]，有待進一步研究。

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