宿主細胞感染支原體后的“宿命”

吳習習，羅海霞，郝秀靜，馬春驥,3，李　敏*

(1.西部特色生物資源保護與利用教育部重點實驗室(寧夏大學)，銀川 750021；2.寧夏大學生命科學學院，銀川 750021；3.寧夏職業技術學院生物與制藥技術系，銀川 750021)

支原體(Mycoplasma)是介于細菌與病毒之間、無細胞壁的一類原核微生物。這類微生物最早是1898年由法國E. Nocard及E. R. Roux從患肺疫的牛中分離出來，當時命名為類胸膜肺炎微生物(pleuropneumonia like organism，PPLO)，1956年正式命名為支原體[1]。支原體種類眾多，可引起動物和人類多種疾病，嚴重影響畜牧業的發展，威脅人類健康。現有研究發現，支原體作為一種病原菌，感染宿主細胞后通過黏附于宿主細胞表面，干擾宿主細胞膜功能導致細胞損傷。細胞凋亡、自噬能抵抗病原微生物入侵，是維持細胞內環境穩態的基本生理過程，可以緩解病原菌感染早期對宿主細胞的損傷。隨著病原菌與細胞互作研究的深入，發現支原體感染宿主細胞后對細胞的損傷影響不容忽視。因此，本文從支原體感染宿主細胞引發的細胞凋亡、自噬、癌變方面進行概述。

1　支原體感染與細胞凋亡

支原體通過黏附宿主細胞表面侵染細胞[2]，引起細胞凋亡，有利于菌體的入侵和毒素的釋放，為支原體的定植和致病提供有利條件。支原體的莢膜、脂質相關膜蛋白(lipid-associated membrane proteins，LAMPs)等表面結構和支原體感染宿主細胞后產生的代謝物在誘導細胞凋亡過程中發揮重要作用。

1.1　支原體莢膜介導的細胞凋亡

莢膜是多種支原體細胞膜外的一層黏性結構，其化學成分主要是多糖。支原體的莢膜結構與其致病性密切相關，是致病支原體重要的毒力因子[3]。

劉紫玲等[4]在研究人肺炎支原體(Mycoplasmapenumoniae，MP)的過程中發現莢膜多糖可以通過與樹突細胞(dendritic cell，DC)表面的樹突細胞特異性細胞間黏附分子-3-結合非整合素分子(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin，DC-SIGN)結合促進抑制性細胞因子IL-10的分泌，進而啟動相應的凋亡信號。M. Niang等[5]利用釕紅染色技術，在綿羊肺炎支原體(Mycoplasmaovipneumoniae，MO)菌株中首先觀察到莢膜的存在，并證實了莢膜在介導菌體與宿主黏附過程中發揮重要作用。Z. J. Jiang等[6]在研究MO與綿羊氣管上皮細胞間的互作時首次分離和純化了MO莢膜多糖，深入研究發現莢膜多糖感染宿主細胞可以破壞線粒體膜的完整性，引起細胞線粒體膜電位的降低。同時莢膜通過上調FAS/FASL信號蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(caspase-8)誘導外源性細胞凋亡，并通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)JNK和p38信號促進活性氧(reactive oxygen species，ROS)依賴的內源性細胞凋亡(圖1)。莢膜作為支原體重要的毒力因子，還可以通過誘導宿主細胞免疫損傷，對宿主細胞造成一定的毒害作用。Z. J. Jiang等[7]研究還發現，MO莢膜感染綿羊氣管上皮細胞后激活TLRs/MYD88信號介導的炎癥反應，誘導宿主細胞的免疫損傷。

圖1　CPS誘導綿羊支氣管上皮細胞凋亡的caspase-3依賴性途徑示意[6]Fig.1　Scheme showed a possible mechanism of CPS-induced caspase-dependent apoptosis in ALI cultures of sheep bronchial epithelial[6]

1.2　支原體LAMPs介導的細胞凋亡

LAMPs是支原體細胞膜內在蛋白和外周膜蛋白的統稱[8]。LAMPs是支原體的一種重要的毒力蛋白，具有很強的抗原性，在很大程度上決定著支原體對細胞的毒害作用[9]。

研究發現豬肺炎支原體(Mycoplasmahyopneumoniae，Mhp)LAMPs可誘導豬外周血單個核細胞(PBMC)外源性途徑和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)途徑的細胞凋亡，LAMPs通過促炎細胞因子NO和ROS的釋放，激活p38 MAPK信號通路，經過Bax/Bcl-2信號進而激活caspase-3；同時LAMPs介導外源性途徑通過caspase-8激活caspase-3，隨后激活的caspase-3將PARP切割成兩個片段以招募ATP，進而與相應底物作用執行凋亡活動[10]。汪洋[11]在建立的雞毒支原體(MycoplasmaGalliscepticum，MG)LAMPs與雞胚成纖維細胞(DF1)相互作用的模型中，確定了LAMPs具有誘導DF1細胞凋亡的作用，進一步研究證實LAMPs可以激活DF1細胞中caspase-3的活性，裂解PARP，啟動凋亡信號。此外，LAMPs作為TLR2的主要識別受體，可以直接與宿主細胞膜上的TLR2相互作用，通過分泌TNFα、IL-1β等凋亡啟動因子參與細胞凋亡[12]，例如在MP感染過程中[13]，LAMPs可通過作用于單核細胞TLR2、TLR6激活NF-κB通路，誘導促炎因子TNFα、IL-1β、IL-6的表達，進而啟動細胞凋亡活動；在牛肺炎支原體(Mycoplasmabovis，Mb)[14]中同樣發現LAMPs通過TLR2、MYD88途徑激活NF-κB通路過表達IL-1β，調控細胞凋亡；絲狀支原體(Mycoplasmamycoidessubsp.mycoides，Mmm)的LAMPs[15]亦可通過TLR2、MyD88、IRAK4途徑激活NF-κB介導IL-1β的高表達，即通過誘發宿主系列炎癥反應，進而啟動相應的凋亡信號傳導。

1.3　支原體代謝產物介導的細胞凋亡

支原體感染宿主后的代謝產物也是導致宿主細胞損傷的重要誘因。當支原體突破宿主屏障在呼吸道富集時，可以產生大量的H2O2和ROS，同時H2O2的沉積也會造成紅細胞裂解、支氣管纖毛運動被抑制，同時誘導細胞產生ROS，進而抑制抗氧化物酶的產生，造成細胞損傷[16]。

在MP引發的特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)中發現，MP可以導致肺部上皮細胞的細胞色素C(cytochrome C，Cyc-C)從線粒體釋放，從線粒體釋放到細胞質的Cyc-C易與凋亡蛋白激活因子1(apoptotic protease activating facter-1，Apaf-1)形成凋亡小體，并在ATP作用下激活caspase-3和caspase-9，通過線粒體途徑導致肺部上皮細胞凋亡[17]。在MO感染氣管上皮細胞后發現，其可產生大量的ROS并激發宿主氧化應激，從而造成線粒體損傷進而釋放Cyc-C[18]，ROS作為MAPK通路重要的激活因子[19]，可通過氧化磷酸化激活MEK1/2/ERK1/2信號通路，進而導致細胞抗凋亡能力下降，同時線粒體釋放Cyc-C活化caspase的級聯反應，最終導致宿主細胞發生凋亡(圖2)。此外，MO感染產生的ROS還可以激活氣管上皮細胞的p38-MAPK和caspase-3信號傳導，通過caspase-3/PRAP信號通路誘導細胞凋亡[20]，即MO可以通過激活MAPK信號通路，同時伴隨著caspase級聯反應的活化誘導細胞凋亡[21-22]。此外，ROS還可以直接激活NF-κB或通過氧化還原因子(Ref-1)間接激活NF-κB，激活的NF-κB進入細胞核與c-myc等凋亡相關因子結合，誘導細胞凋亡[23-24]。

圖2　MO感染誘導細胞凋亡的線粒體途徑示意[18]Fig.2　Schematic diagram of an apoptotic cell death induced by M. ovipneumoniae infection via signalling pathways converging at mitochondria[18]

2　支原體感染與細胞自噬

細胞自噬是一種溶酶體依賴性降解途徑，通過降解胞內衰老損傷的細胞器維持細胞內環境穩定，是細胞應對惡劣環境的一種主動反應[25]，同時細胞自噬在抵抗病原菌感染過程中也起到一定作用[26]。

2.1　支原體誘導細胞自噬

在MG感染小鼠巨噬細胞細胞系RAW264.7中，可以通過TLR2調控細胞自噬，此過程同時有多個信號通路(包括ERK1/2、JNK和p38)被激活，然而干擾TLR2后只有ERK1/2磷酸化的表達水平顯著降低，當ERK1/2信號通路被抑制劑PD98059抑制時，自噬相關蛋白質表達顯著下調，細胞內LC3斑點的數量顯著減少，即MG通過TLR2激活ERK信號通路觸發巨噬細胞自噬[27]。T. Shimizu等[28]研究發現MP感染巨噬細胞后，可被吞噬進入胞內，誘導自噬發生，與此同時MP也通過TLR4途徑誘導強烈的炎癥反應，然而自噬抑制劑能下調該過程促炎因子的釋放，表明自噬的發生同時介導炎癥反應，此外，MP的ABC-轉運體(MPN333)和ATP合成酶F0F1亞基(MPN597)對于自噬/TLR4介導通路的活化是必不可少的[29]。本課題組成員孫遠航[30]研究發現MO感染小鼠肺上皮細胞(TC-1)可以誘導細胞發生自噬，進一步研究發現，MO也可誘導RAW264.7發生自噬，在MO感染前期，TC-1、RAW264.7細胞通過自噬水平的增強對MO有一定的清除作用，隨著支原體感染時間的延長，細胞自噬對其的清除有所限制，沉默自噬關鍵基因P62和Atg7后，MO的存活率升高，即自噬參與了MO在胞內增殖的過程。

2.2　支原體逃避細胞自噬

支原體長期定植、感染宿主細胞的過程中已經形成了逃避自噬，進而長期存活于胞內的機制。支原體感染宿主細胞后，可以與宿主細胞膜融合，通過募集Rab7和LC3-II形成自噬體包裹支原體，誘導宿主細胞發生自噬，并且研究發現支原體誘導自噬有助于減少胞內支原體積累，Rab7是支原體在宿主細胞內積累所必需的，Rab7的上調可促進自噬體的融合，進而擾亂內吞體和自噬體的動力學，抑制自噬的降解過程，為胞內支原體提供生存環境，從而促進了支原體的細胞內感染與長期存活[31]，這種通過上調Rab7和抑制自噬降解途徑幫助支原體在細胞內積累的過程，可能是支原體逃避細胞對自身清除的作用機制。在解脲支原體(Ureaplasmaurealyticum，Uu)感染HeLa細胞的研究中發現，Uu可以通過網格蛋白依賴性內吞作用進入細胞，并被運送至早期內體，即誘導細胞自噬反應，此外被運送至內體的Uu還可以通過內體循環、細胞外分泌或胞吐作用被運輸至胞外，逃避細胞自噬對自身的清除，并且純化的Uu脂蛋白具有抗原性，可以誘導宿主免疫反應，造成宿主免疫損傷[32]，即Uu可以利用宿主細胞膜囊泡逃避宿主自噬和免疫系統對自身的損傷，進而促進其對宿主細胞的長期感染和毒害。

3　支原體感染與細胞癌變

近年來研究發現，支原體感染與腫瘤的發生有一定的關系[33]，如支原體感染宿主細胞后與細胞膜成分的互換，促使信號從細胞膜到核的轉導，進而改變許多基因的表達，為細胞癌變提供可能。此外，支原體的長期存在可以通過炎癥反應誘導各種細胞因子產生，對細胞的增生和分化發揮作用，進而有可能影響腫瘤的發生發展。

隨著分子生物學技術的發展和應用，在人類的一些實體瘤中相繼發現有支原體的存在。R. Y. H. Wang等[34]檢測414例H1V-1陽性感染者血清中抗穿透支原體抗體的水平，發現高滴度者患Kaposi肉瘤的危險性是低滴度者的11.7倍，穿透支原體(Mycoplasmapenetrans，Mpe)與Kaposi肉瘤的形成密切相關。Y. A. Barykova等[35]研究發現前列腺上皮內瘤變(HGPIN)或前列腺癌癥(PCa)患者中Uu含量是良性患者的三倍，并且通過對PCa患者的血清樣品分析發現其攜帶更高水平的Uu抗體[36]。近年來，結腸癌、胃癌、肺癌[37-39]組織中均被發現有豬鼻支原體(Mycoplasmahyorhinis，Mhy)的存在，Mhy的存在和肺癌、結腸癌等腫瘤細胞的侵襲能力增強相關。

現有研究證明一些支原體在慢性組織培養侵襲期間具有誘導其核型變化和惡性轉化的潛力，S.Tasi等[40]用發酵支原體(Mycoplasmafermentans，Mf)及Mpe感染極少自發轉化的小鼠胚胎細胞系C3H10T1/2，在感染6周后，C3H細胞顯示出形態學的改變；11周后細胞出現惡性改變，此時用抗生素殺滅支原體，細胞的惡性特征迅速消失；18周之后，細胞轉化已不可逆，且在軟瓊脂上形成集落，在裸鼠體內成瘤。另有研究發現支原體能夠感染并轉化正常肺細胞，并能夠誘導骨形態發生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP2)表達上調[41]，高表達的BMP2激活致癌途徑并促進小鼠肺部腫瘤生長[42]。CYP1A1作為細胞色素酶亞家族成員，是前致癌物質代謝活化的主要功能酶，參與癌癥病變及腫瘤發生過程，當Mhp感染宿主后，CYP1A1基因表達水平顯著變化，此過程可能存在潛在的致癌風險，同時CYP1A1和PPAR-γ還參與調控由Mhp誘導的宿主炎癥反應[43]。支原體與宿主細胞長期互作的過程中，對宿主細胞的惡性影響不容忽視，目前支原體與細胞癌變的關系及分子機制還有待進一步研究。

4　討論及展望

支原體侵染宿主細胞的首要條件是黏附，支原體細胞膜的一端向外突起形成“附著細胞器”或“尖端結構”介導支原體與宿主的黏附作用[44-45]，并在黏附蛋白的幫助下沿著突起的方向滑動，使其轉移到宿主細胞表面，支原體動力學與細胞浸潤能力相結合增強了支原體對宿主細胞的感染能力[46]。因此，在支原體感染宿主細胞過程中，鑒定支原體黏附宿主細胞的膜組分，以及宿主細胞識別支原體的膜受體，了解黏附因子與宿主細胞互作的分子機制，同時深入探究支原體如何逃避或破壞宿主的保護機制是今后的主要研究方向。

細胞凋亡、自噬作為維持細胞內環境穩定的基本生理過程，在抵抗胞內病原菌過程中發揮一定作用。支原體作為病原菌，可誘導宿主細胞發生凋亡、自噬，且宿主細胞可以通過凋亡、自噬方式，或通過有效的免疫反應產生IgM、IgG、IgA[47]抗體等途徑緩解支原體感染早期對宿主細胞的損傷。隨著支原體感染時間的延長和支原體對細胞微環境的改變，其釋放的毒素，為支原體的定植和致病提供有利條件，甚至某些支原體可以利用宿主細胞自噬過程以躲避宿主的免疫清除，造成宿主細胞對支原體的抵抗能力減弱，促使支原體在宿主細胞內存活并增殖，最終導致其從細胞擴散到更深的組織和器官，難以被根除。在支原體長期感染過程中，通過炎癥反應誘導各種細胞因子產生，對細胞的增生和分化發揮作用，進而為細胞腫瘤的發生提供可能[33]。目前研究已經證實一些支原體在慢性組織培養侵襲期間具有誘導核型變化和惡性轉化的潛力，且通過臨床檢測發現在人類的一些實體瘤中存在支原體，因此支原體致癌的危害不容小覷。本課題組在研究MO誘導TC-1、RAW264.7細胞自噬的過程中，發現隨著支原體感染時間的延長，細胞自噬對其的清除作用有所限制，關于MO是否可利用、修飾或干擾自噬過程，以及是否存在其他自我保護機制逃避宿主細胞的免疫清除，進而實現自身在宿主細胞內的長期感染等惡性影響，還需要更深入的研究。最新研究發現的cell-in-cell作為一種細胞程序性死亡方式，越來越多的引起人們的關注，此途徑也為支原體感染情況下細胞的宿命研究提供新的方向。

臨床表現的多樣性及診斷工具的靈敏性限制，使得臨床上支原體疾病較難治愈，因此深入研究支原體感染致病機制，才能為研發用于支原體感染的預防、診斷、控制的新型疫苗及診斷試劑，有效控制支原體感染提供保障。

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