熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合治療乙型肝炎合并妊娠期肝內膽汁淤積癥的效果觀察

王海燕　哈麗亞·哈力木別克

[摘要] 目的 探討在乙型肝炎合并妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）患者中聯合應用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸的臨床效果。 方法 選取108例乙型肝炎合并ICP患者，按照隨機數字表法分為常規組和聯合組，分別給予單純丁二磺酸腺苷蛋氨酸和抗乙型肝炎病毒（HBV）治療，在常規組療法的基礎上聯合熊去氧膽酸治療。比較治療前后癥狀積分和血清生化指標、臨床療效和不良反應。 結果 治療后兩組癥狀積分均較治療前降低（P<0.05），且聯合組積分低于常規組（P<0.05）；治療后兩組谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和總膽汁酸（TBA）均較治療前降低（P<0.05），且聯合組水平低于常規組（P<0.05）；聯合組綜合療效分布與常規組比較，差異有統計學意義（P<0.05），且聯合組臨床有效率高于常規組（P<0.05）；聯合組不良反應發生率稍高于常規組，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 對乙型肝炎合并ICP患者聯合給予熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療能夠顯著減輕癥狀和肝功能損害，增強療效，且并不會明顯增多不良反應。

[關鍵詞] 熊去氧膽酸；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；乙型肝炎；妊娠期肝內膽汁淤積癥

[中圖分類號] R714.25 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）04-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of ursodeoxycholic acid combined with ademetionine 1，4-butanedisulfonate in the patients with hepatitis B complicated with intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）. Methods 108 patients with hepatitis B complicated with ICP were divided into routine group and combination group according to random number table. The patients were given simple ademetionine 1，4-butanedisulfonate and anti-hepatitis B virus（HBV） treatment， and were given combined ursodeoxycholic acid on the basis of treatment in the routine group. The symptom scores and serum biochemical indicators before and after treatment， clinical efficacy and adverse reactions were compared. Results After treatment， the symptom scores of both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the scores in the combination group were lower than those in the routine group（P<0.05）； after treatment， ALT， AST， TBIL and TBA were lower than those before treatment in both groups（P<0.05）， and the levels in the combination group were lower than those in the routine group（P<0.05）； the differences were statistically significant in the distribution of comprehensive efficacy between the combination group and the routine group（P<0.05）， and the clinical effective rate in the combination group was higher than that in the routine group（P<0.05）； the incidence rate of adverse reactions in the combination group was slightly higher than that in the routine group， the differece was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion The combination of ursodeoxycholic acid and ademetionine 1， 4-butanedisulfonate in the patients with hepatitis B complicated with ICP can significantly reduce the symptoms and liver damage and enhance the efficacy， and does not significantly increase the adverse reactions.

[Key words] Ursodeoxycholic acid；Ademetionine 1，4-butanedisulfonate；Hepatitis B；Intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）

乙型肝炎是臨床上常見的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引發的一種慢性肝損害。ICP是妊娠期的常見病，多發生于妊娠晚期，尤其是在伴有乙型肝炎的孕婦中發生率更高[1]。對于乙型肝炎合并ICP患者來說，肝損害程度加重，且毒性膽汁酸大量分泌，可顯著增加不良妊娠結局的發生風險[2]。熊去氧膽酸是ICP患者常用的治療藥物，但是在乙型肝炎合并ICP患者中的應用成效仍需要進一步探討。鑒于此，本研究特篩選出108例受試者進行分組對照研究，通過觀察熊去氧膽酸聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸對乙型肝炎合并ICP患者癥狀、血清生化指標、綜合療效的影響及安全性，評估該方案的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年3月～2016年12月間我院婦產科收治的乙型肝炎合并ICP患者108例進行分組對照試驗，采用隨機數字表法分組。聯合組共54例患者，年齡22～39歲，平均（29.4±5.1）歲，孕周25～33周，平均（28.1±2.4）周，乙型肝炎病程2～10年，平均（5.4±1.2）年；常規組共54例患者，年齡22～40歲，平均（29.2±5.0）歲，孕周25～33周，平均（27.9±2.5）周，乙型肝炎病程2～10年，平均（5.5±1.0）年。兩組一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：均存在HBV感染，且符合《實用內科學》[3]中乙型肝炎的診斷標準；均符合《現代婦產科學》[4]中ICP的診斷標準；且知情同意。

排除標準：存在本研究所用藥物治療禁忌證者[5]；存在其他類型妊娠期并發癥者；合并其他疾病可能會導致肝損害者；存在皮膚疾病或其他影響臨床癥狀或血清生化指標水平疾病者；拒簽同意書者。

1.3 方法

常規組：實施常規方案治療，包括常規抗HBV治療、調節水和電解質平衡、預防感染等，另給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液（浙江震元制藥有限公司，國藥準字H20143203，規格：500 mg），劑量1000 mg/次，靜脈注射，每天1次，持續4周。

聯合組：在上述方法的基礎上聯合給予熊去氧膽酸膠囊（Losan Pharma GmbH，注冊證號H20100502，規格：250 mg），劑量為500 mg/次，口服，每天2次，持續4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后癥狀積分變化比較 采用尼莫地平法對治療前后患者癥狀的嚴重程度進行量化評定，評定癥狀包括全身水腫、體力不支、食欲不振、皮膚瘙癢，每項評分為0～6分，總分降低可認為癥狀減輕。

1.4.2 治療前后血清生化指標變化比較 血清生化指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和總膽汁酸（TBA），在抽取外周靜脈血并實施離心分離獲得血清樣品后進行檢測，所用原理分別為賴氏比色法、速率法、投射比色法和五代循環酶法。

1.4.3 臨床療效比較 參照《現代婦產科學》[4]中相關標準判定療效，將治療后血清生化指標基本恢復正常、癥狀積分減少≥70%者計為顯效；將治療后血清生化指標明顯好轉、癥狀積分減少<70%但是≥30%者計為好轉；將治療后血清生化指標無明顯好轉、癥狀積分減少<30%甚至不減反增者計為無效。總有效率=顯效率+好轉率。

1.4.4 不良反應 觀察兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據用軟件SPSS15.0進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后癥狀積分變化比較

治療后聯合組與常規組癥狀積分均遠低于治療前，且治療后前者積分遠低于后者，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血清生化指標變化比較

治療后兩組ALT、AST、TBIL和TBA水平均較治療前降低（P<0.05），且治療后聯合組上述血清生化指標水平均低于常規組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組綜合療效比較

兩組綜合療效分布及臨床有效率組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

聯合組治療期間出現便秘2例、頭痛1例、頭暈1例，不良反應發生率為7.41%（4/54）；常規組治療期間出現頭痛1例、頭暈1例，不良反應發生率為3.70%（2/54）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.176，P=0.674）。

3 討論

ICP的誘發因素較多，如非酒精性肝硬變、非酒精性胰腺炎、膽囊炎、膽囊結石等，此外乙型肝炎是ICP發生的獨立危險因素，對母體和胎兒的健康均可造成巨大的威脅[6]。目前，乙型肝炎患者常采用常規抗病毒療法，ICP患者常借助丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，但對于乙型肝炎合并ICP患者實施常規抗病毒療法聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的效果并不理想[7]。該治療方案盡管能夠減輕乙型肝炎和ICP疾病相關的癥狀，并且能夠改善血清生化指標，但是作用效果并不理想，且綜合療效不佳，經過該方法治療后仍有部分患者出現產后出血、圍生兒死亡等不良妊娠結局[8]。因此婦產科醫生仍需要針對此類患者積極探討行之有效的治療方案。

本研究結果發現治療后兩組癥狀積分與ALT、AST、TBIL和TBA指標水平均較治療前顯著降低，且治療后聯合組上述指標水平均遠低于常規組，提示在乙型肝炎合并ICP患者的臨床治療中，應用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合常規抗病毒療法、熊去氧膽酸聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸與常規抗病毒療法均能夠在一定程度上減輕癥狀，改善肝功能，但是后者的作用更佳，本研究中關于聯合用藥對肝功能指標的影響結果與既往黃黎黎等[9]報道結果相近，證實聯合用藥對肝功能的改善效果的確更佳。肝臟是人體最大的解毒器官，肝臟損害會影響多種物質的合成和代謝，其中乙型肝炎和ICP均可導致ALT、AST、TBIL和TBA血清生化指標異常升高，上述指標居高不下意味著肝臟損害持續存在[10]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠防止雌激素增加引起的膽汁淤積，還可增加肝臟對膽汁酸的解毒能力[11]；常規抗病毒治療能夠減輕HBV對肝臟造成的損傷；熊去氧膽酸能夠促進內源性膽汁排泄，減少肝細胞的凋亡[12]。因此，對乙型肝炎合并ICP患者采用熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和常規抗病毒治療能夠顯著減輕臨床癥狀，改善血清生化指標水平。

本研究還發現，聯合組綜合療效分布與常規組比較有顯著性差異（P<0.05），且前者臨床有效率為92.59%，遠高于后者的77.78%，不良反應發生率兩組結果相近，可知熊去氧膽酸聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療乙型肝炎合并ICP患者能夠在不顯著增多不良反應的前提下改善臨床療效。本研究關于2種藥物聯合治療乙型肝炎合并ICP患者的臨床有效率與既往劉丹等[13]的研究結果相符合，在其研究報道中，聯合采用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的觀察組總有效率為90.00%，而單純采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的對照組總有效率僅為75.00%，證實聯合采用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的有效性的確較高。熊去氧膽酸不僅能夠改善皮膚瘙癢癥狀，還可增加疏水性膽酸的構成比，保護肝細胞和膽管細胞，降低膽酸的濃度[14]。此外，該藥物還能夠改善胎兒的生長發育環境，避免由于毒性膽酸過多影響胎兒的生長，對改善妊娠結局也有一定的積極作用。另有研究證實[15]，對乙型肝炎合并ICP患者聯合應用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸安全可靠，并不會由于聯合用藥明顯增加不良反應的發生風險。

綜上所述，對乙型肝炎合并ICP患者建議聯合應用熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，同時積極給予常規抗HBV療法，以期能夠顯著減輕臨床癥狀，改善血清生化指標，增強臨床療效，且該方案安全可靠，借鑒和推廣的價值均較高。

[參考文獻]

[1] 韓會娟，王濤. 慢性乙型肝炎患者合并妊娠期肝內膽汁淤積癥危險因素分析[J]. 實用肝臟病雜志，2017，20（3）：280-283.

[2] 張玉花. 熊去氧膽酸聯合茵梔黃口服液治療妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床效果評價[J]. 中國醫藥科學，2017， 7（7）：193-195.

[3] 陳灝珠，林果為，王吉耀. 實用內科學[M].第14版.北京：人民衛生出版社， 2013：142-143.

[4] 顧美皎.現代婦產科學[M].北京：人民軍醫出版社，2002：206-207.

[5] 蘇應寬. 新編實用婦科學（精）[M]. 濟南：山東科學技術出版社，2005：148-149.

[6] 高翔，張華，龐秋梅，等. 乙型肝炎病毒感染對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者母嬰免疫系統及妊娠結局的影響[J]. 中國醫藥導報，2015，36（21）：59-62.

[7] Mattila M，Kemppainen H，Isoniemi H，et al. Pregnancy outcomes after liver transplantation in Finland[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2017，96（9）：1106-1111.

[8] 張建梅，洪博，徐碩. 熊去氧膽酸聯合S-丁二磺酸腺苷蛋氨酸改善妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床療效及對患者血清中磷脂轉運蛋白、白細胞介素1表達水平的影響[J]. 中國臨床醫生雜志，2016，44（9）：87-89.

[9] 黃黎黎，劉佐忠，田文廣，等. 熊去氧膽酸對慢性乙型肝炎肝硬化患者肝功能的影響[J]. 檢驗醫學與臨床，2017，14（7）：972-975.

[10] 張倩落，王曉偉，賈庶婕，等. 熊去氧膽酸聯合阿德福韋酯和替比夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效觀察[J]. 現代藥物與臨床，2016，31（9）：1482-1486.

[11] Günaydin B，Bayram M，Altu M，et al. Retrospective analysis of maternal，fetal，and neonatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy at Gazi University[J]. Turk J Med Sci，2017，47（2）：583-586.

[12] 謝暉，劉紅艷. 多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸對ICP患者的療效及對ALT、AST等指標水平的影響[J]. 海南醫學院學報，2015，21（12）：1668-1670.

[13] 劉丹，朱清靜，萬十千，等. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療妊娠肝內膽汁淤積癥的療效觀察[J]. 醫學綜述，2016，22（9）：1762-1764.

[14] 羅莉，陳莉. 熊去氧膽酸聯合中藥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床療效[J]. 中國現代醫生，2017，55（12）：125-128.

[15] 白曉莉，管斌，朱建榮. 熊去氧膽酸聯合潑尼松龍治療原發性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征[J]. 貴陽醫學院學報，2017，42（2）：226-229.

（收稿日期：2017-11-28）