熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合治療乙型肝炎合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果觀察

王海燕　哈麗亞·哈力木別克

[摘要] 目的 探討在乙型肝炎合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者中聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸的臨床效果。 方法 選取108例乙型肝炎合并ICP患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，分別給予單純丁二磺酸腺苷蛋氨酸和抗乙型肝炎病毒（HBV）治療，在常規(guī)組療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合熊去氧膽酸治療。比較治療前后癥狀積分和血清生化指標(biāo)、臨床療效和不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后兩組癥狀積分均較治療前降低（P<0.05），且聯(lián)合組積分低于常規(guī)組（P<0.05）；治療后兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和總膽汁酸（TBA）均較治療前降低（P<0.05），且聯(lián)合組水平低于常規(guī)組（P<0.05）；聯(lián)合組綜合療效分布與常規(guī)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合組臨床有效率高于常規(guī)組（P<0.05）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于常規(guī)組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 對(duì)乙型肝炎合并ICP患者聯(lián)合給予熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療能夠顯著減輕癥狀和肝功能損害，增強(qiáng)療效，且并不會(huì)明顯增多不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 熊去氧膽酸；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；乙型肝炎；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）04-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of ursodeoxycholic acid combined with ademetionine 1，4-butanedisulfonate in the patients with hepatitis B complicated with intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）. Methods 108 patients with hepatitis B complicated with ICP were divided into routine group and combination group according to random number table. The patients were given simple ademetionine 1，4-butanedisulfonate and anti-hepatitis B virus（HBV） treatment， and were given combined ursodeoxycholic acid on the basis of treatment in the routine group. The symptom scores and serum biochemical indicators before and after treatment， clinical efficacy and adverse reactions were compared. Results After treatment， the symptom scores of both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the scores in the combination group were lower than those in the routine group（P<0.05）； after treatment， ALT， AST， TBIL and TBA were lower than those before treatment in both groups（P<0.05）， and the levels in the combination group were lower than those in the routine group（P<0.05）； the differences were statistically significant in the distribution of comprehensive efficacy between the combination group and the routine group（P<0.05）， and the clinical effective rate in the combination group was higher than that in the routine group（P<0.05）； the incidence rate of adverse reactions in the combination group was slightly higher than that in the routine group， the differece was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion The combination of ursodeoxycholic acid and ademetionine 1， 4-butanedisulfonate in the patients with hepatitis B complicated with ICP can significantly reduce the symptoms and liver damage and enhance the efficacy， and does not significantly increase the adverse reactions.

[Key words] Ursodeoxycholic acid；Ademetionine 1，4-butanedisulfonate；Hepatitis B；Intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）

乙型肝炎是臨床上常見(jiàn)的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引發(fā)的一種慢性肝損害。ICP是妊娠期的常見(jiàn)病，多發(fā)生于妊娠晚期，尤其是在伴有乙型肝炎的孕婦中發(fā)生率更高[1]。對(duì)于乙型肝炎合并ICP患者來(lái)說(shuō)，肝損害程度加重，且毒性膽汁酸大量分泌，可顯著增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。熊去氧膽酸是ICP患者常用的治療藥物，但是在乙型肝炎合并ICP患者中的應(yīng)用成效仍需要進(jìn)一步探討。鑒于此，本研究特篩選出108例受試者進(jìn)行分組對(duì)照研究，通過(guò)觀察熊去氧膽酸聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)乙型肝炎合并ICP患者癥狀、血清生化指標(biāo)、綜合療效的影響及安全性，評(píng)估該方案的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年3月～2016年12月間我院婦產(chǎn)科收治的乙型肝炎合并ICP患者108例進(jìn)行分組對(duì)照試驗(yàn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分組。聯(lián)合組共54例患者，年齡22～39歲，平均（29.4±5.1）歲，孕周25～33周，平均（28.1±2.4）周，乙型肝炎病程2～10年，平均（5.4±1.2）年；常規(guī)組共54例患者，年齡22～40歲，平均（29.2±5.0）歲，孕周25～33周，平均（27.9±2.5）周，乙型肝炎病程2～10年，平均（5.5±1.0）年。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均存在HBV感染，且符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[3]中乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均符合《現(xiàn)代婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；且知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在本研究所用藥物治療禁忌證者[5]；存在其他類(lèi)型妊娠期并發(fā)癥者；合并其他疾病可能會(huì)導(dǎo)致肝損害者；存在皮膚疾病或其他影響臨床癥狀或血清生化指標(biāo)水平疾病者；拒簽同意書(shū)者。

1.3 方法

常規(guī)組：實(shí)施常規(guī)方案治療，包括常規(guī)抗HBV治療、調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡、預(yù)防感染等，另給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液（浙江震元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143203，規(guī)格：500 mg），劑量1000 mg/次，靜脈注射，每天1次，持續(xù)4周。

聯(lián)合組：在上述方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予熊去氧膽酸膠囊（Losan Pharma GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20100502，規(guī)格：250 mg），劑量為500 mg/次，口服，每天2次，持續(xù)4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療前后癥狀積分變化比較 采用尼莫地平法對(duì)治療前后患者癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化評(píng)定，評(píng)定癥狀包括全身水腫、體力不支、食欲不振、皮膚瘙癢，每項(xiàng)評(píng)分為0～6分，總分降低可認(rèn)為癥狀減輕。

1.4.2 治療前后血清生化指標(biāo)變化比較 血清生化指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和總膽汁酸（TBA），在抽取外周靜脈血并實(shí)施離心分離獲得血清樣品后進(jìn)行檢測(cè)，所用原理分別為賴(lài)氏比色法、速率法、投射比色法和五代循環(huán)酶法。

1.4.3 臨床療效比較 參照《現(xiàn)代婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定療效，將治療后血清生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常、癥狀積分減少≥70%者計(jì)為顯效；將治療后血清生化指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)、癥狀積分減少<70%但是≥30%者計(jì)為好轉(zhuǎn)；將治療后血清生化指標(biāo)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)、癥狀積分減少<30%甚至不減反增者計(jì)為無(wú)效。總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)用軟件SPSS15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后癥狀積分變化比較

治療后聯(lián)合組與常規(guī)組癥狀積分均遠(yuǎn)低于治療前，且治療后前者積分遠(yuǎn)低于后者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血清生化指標(biāo)變化比較

治療后兩組ALT、AST、TBIL和TBA水平均較治療前降低（P<0.05），且治療后聯(lián)合組上述血清生化指標(biāo)水平均低于常規(guī)組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組綜合療效比較

兩組綜合療效分布及臨床有效率組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組治療期間出現(xiàn)便秘2例、頭痛1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%（4/54）；常規(guī)組治療期間出現(xiàn)頭痛1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.70%（2/54）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.176，P=0.674）。

3 討論

ICP的誘發(fā)因素較多，如非酒精性肝硬變、非酒精性胰腺炎、膽囊炎、膽囊結(jié)石等，此外乙型肝炎是ICP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)母體和胎兒的健康均可造成巨大的威脅[6]。目前，乙型肝炎患者常采用常規(guī)抗病毒療法，ICP患者常借助丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，但對(duì)于乙型肝炎合并ICP患者實(shí)施常規(guī)抗病毒療法聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的效果并不理想[7]。該治療方案盡管能夠減輕乙型肝炎和ICP疾病相關(guān)的癥狀，并且能夠改善血清生化指標(biāo)，但是作用效果并不理想，且綜合療效不佳，經(jīng)過(guò)該方法治療后仍有部分患者出現(xiàn)產(chǎn)后出血、圍生兒死亡等不良妊娠結(jié)局[8]。因此婦產(chǎn)科醫(yī)生仍需要針對(duì)此類(lèi)患者積極探討行之有效的治療方案。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后兩組癥狀積分與ALT、AST、TBIL和TBA指標(biāo)水平均較治療前顯著降低，且治療后聯(lián)合組上述指標(biāo)水平均遠(yuǎn)低于常規(guī)組，提示在乙型肝炎合并ICP患者的臨床治療中，應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合常規(guī)抗病毒療法、熊去氧膽酸聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸與常規(guī)抗病毒療法均能夠在一定程度上減輕癥狀，改善肝功能，但是后者的作用更佳，本研究中關(guān)于聯(lián)合用藥對(duì)肝功能指標(biāo)的影響結(jié)果與既往黃黎黎等[9]報(bào)道結(jié)果相近，證實(shí)聯(lián)合用藥對(duì)肝功能的改善效果的確更佳。肝臟是人體最大的解毒器官，肝臟損害會(huì)影響多種物質(zhì)的合成和代謝，其中乙型肝炎和ICP均可導(dǎo)致ALT、AST、TBIL和TBA血清生化指標(biāo)異常升高，上述指標(biāo)居高不下意味著肝臟損害持續(xù)存在[10]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠防止雌激素增加引起的膽汁淤積，還可增加肝臟對(duì)膽汁酸的解毒能力[11]；常規(guī)抗病毒治療能夠減輕HBV對(duì)肝臟造成的損傷；熊去氧膽酸能夠促進(jìn)內(nèi)源性膽汁排泄，減少肝細(xì)胞的凋亡[12]。因此，對(duì)乙型肝炎合并ICP患者采用熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和常規(guī)抗病毒治療能夠顯著減輕臨床癥狀，改善血清生化指標(biāo)水平。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組綜合療效分布與常規(guī)組比較有顯著性差異（P<0.05），且前者臨床有效率為92.59%，遠(yuǎn)高于后者的77.78%，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組結(jié)果相近，可知熊去氧膽酸聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療乙型肝炎合并ICP患者能夠在不顯著增多不良反應(yīng)的前提下改善臨床療效。本研究關(guān)于2種藥物聯(lián)合治療乙型肝炎合并ICP患者的臨床有效率與既往劉丹等[13]的研究結(jié)果相符合，在其研究報(bào)道中，聯(lián)合采用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的觀察組總有效率為90.00%，而單純采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的對(duì)照組總有效率僅為75.00%，證實(shí)聯(lián)合采用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的有效性的確較高。熊去氧膽酸不僅能夠改善皮膚瘙癢癥狀，還可增加疏水性膽酸的構(gòu)成比，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，降低膽酸的濃度[14]。此外，該藥物還能夠改善胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育環(huán)境，避免由于毒性膽酸過(guò)多影響胎兒的生長(zhǎng)，對(duì)改善妊娠結(jié)局也有一定的積極作用。另有研究證實(shí)[15]，對(duì)乙型肝炎合并ICP患者聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸安全可靠，并不會(huì)由于聯(lián)合用藥明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，對(duì)乙型肝炎合并ICP患者建議聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，同時(shí)積極給予常規(guī)抗HBV療法，以期能夠顯著減輕臨床癥狀，改善血清生化指標(biāo)，增強(qiáng)臨床療效，且該方案安全可靠，借鑒和推廣的價(jià)值均較高。

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（收稿日期：2017-11-28）