2型糖尿病患者紅細胞數減少與微血管病變發生的關系

江　蘭,金秀平,魏劍芬,賈娜娜,穆麗煥,賈昊川

(華北理工大學附屬醫院內分泌科,唐山　061000;*通訊作者,E-mail:930378799@qq.com)

糖尿病并發癥對人類健康和生活質量造成嚴重危害[1],糖尿病血管病變是糖尿病患者致死致殘的的主要因素[2],進一步明確糖尿病血管病變機制,是目前糖尿病防治的關鍵。之前有研究報道循環血液中炎癥標志物可預測糖尿病血管病變發生[3]。Wang等[4]研究提示紅細胞計數減少可能與糖尿病微血管并發癥發生密切相關。本研究的目的是進一步分析2型糖尿病患者紅細胞計數減少與糖尿病微血管病變發生有無相關性。

1　資料與方法

1.1　研究對象

選取2015-11～2017-01在華北理工大學附屬醫院住院治療的268例符合1999年WHO糖尿病分型及診斷標準的T2DM患者為研究對象,所有參與者知情同意,通過倫理委員會審核。排除標準:①近3個月有嚴重心腦血管、肝、腎(糖尿病腎病Ⅴ期、急、慢性腎功能衰竭-尿毒癥期)或合并其他嚴重原發性疾病及精神病患者或有大型外科手術史。②近1個月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂及合并感染者。③惡性腫瘤、放化療、器官移植、妊娠、哺乳期患者、系統性紅斑狼瘡、血栓性疾病、近期有胃腸道出血史。

1.2　診斷標準

糖尿病腎病(DN):24 h尿蛋白定量>300 mg為大量蛋白尿,30-300 mg為微量蛋白尿(除外泌尿系感染及腎臟相關疾病)。糖尿病視網膜病變(DR):依據2002年糖尿病視網膜病變國際臨床分級診斷標準,有糖尿病史、可出現視力下降伴眼底表現,通過眼底血管造影或眼底鏡檢查證實。糖尿病周圍神經病變(DPN):①有周圍神經受損臨床主訴;②采用10 g尼龍絲檢查淺感覺,采用美國Bio-Thesiometer感覺定量檢測儀測震動感覺閾值,即深感覺,應用Tip Therm溫度淺感覺檢查儀檢查溫度覺;③肌電圖檢查提示傳導速度減慢。以上3個檢查,有一項及一項以上為異常,合并糖尿病史,除外其他因素引起周圍神經病變,計劃入糖尿病周圍神經病變。吸煙史:判斷標準為每天吸卷煙1支以上,連續或累計6個月。飲酒史:判斷標準為男性平均每周飲用白酒超過500 g(女性為350 g),持續5年以上。血壓分為無高血壓及有高血壓(包括使用降壓藥使血壓正常患者)兩種情況。

1.3　研究方法

擬收集研究對象一般資料包括年齡、性別、糖尿病病程、血壓情況、吸煙、飲酒、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PLT)、白細胞計數(WBC)、24 h尿蛋白。詢問患者糖尿病病史;有無高血壓病,用降壓藥情況;有無糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變臨床癥狀及病史;有無糖尿病周圍神經病變癥狀。所有研究對象行眼底鏡檢查除外DR;所有對象采用10 g尼龍絲檢查淺感覺,采用美國Bio-Thesiometer感覺定量檢測儀測震動感覺閾值,即深感覺,應用Tip Therm溫度淺感覺檢查儀檢查溫度覺,行肌電圖檢查除外DPN。所有研究對象禁食12 h以上,于清晨抽取肘靜脈血5 ml,主要儀器有全自動血細胞分析儀、全自動生化分析儀。對受試者各項數據分析,根據糖尿病微血管病變情況分為有糖尿病微血管病變組(136例)和無糖尿病微血管病變組(132例),根據紅細胞計數四分位數將所有受試者分為Q1、Q2、Q3、Q4四組,Q1組65例,紅細胞計數(1.40-4.31)×1012/L;Q2組68例,紅細胞計數(4.32-4.69)×1012/L;Q3組65例,紅細胞計數(4.70-4.98)×1012/L;Q4組70例,紅細胞計數(4.99-6.50)×1012/L,記錄以上各組患者有無糖尿病微血管病變情況。

1.4　統計學方法

2　結果

2.1　糖尿病微血管病變組與無微血管病變組臨床資料及生化指標比較

兩組獨立樣本t檢驗分析顯示,兩組年齡、糖尿病病程、RBC、TC、HDL、LDL、Hb存在統計學差異;其中,糖尿病微血管病變組RBC顯著低于無糖尿病微血管病變組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。通過卡方檢驗得出兩組間性別、吸煙、血壓情況存在統計學差異(P<0.05)。Pearson分析顯示RBC與TC((r=0.293,P=0.001),TG(r=0.289,P=0.001)、LDL(r=0.256,P=0.001)、Hb(r=0.732,P=0.001)正相關,與PLT(r=-0.141,P=0.004),HDL(r=-0.306,P=0.001)負相關。Spearman分析顯示RBC與年齡負相關(r=-0.141,P=0.004)。

2.2　按紅細胞四分位數分組的四組臨床資料及生化指標

單因素方差分析顯示,四組間年齡、糖尿病病程、RBC、TG、TC、LDL、PLT、Hb、HbA1c存在統計學差異(P<0.05);通過卡方檢驗得出四組間性別、吸煙、飲酒、血壓情況有統計學差異(P<0.05，見表2)。

2.3　紅細胞計數減少與糖尿病微血管發生的關系

以是否合并微血管病變為因變量,在調整性別、吸煙、飲酒、年齡、糖尿病病程、TC、TG、Hb、LDL、TG、PLT,進行二分類Logistic回歸分析,與Q4組相比,Q1、Q2、Q3組糖尿病微血管病變發生明顯升高,OR和95%CI分別為4.63(1.28-16.77)、3.14(1.23-8.00)、2.94(1.21-7.14),均P<0.05(見表3)。進一步調整紅細胞數后,顯示RBC是糖尿病微血管病變發生的保護因素,其OR值為0.228,95%Cl 0.128-0.406,提示紅細胞數升高1×1012/L,糖尿病微血管病變發生危險性減少0.228倍。隨紅細胞計數四分位數減少,糖尿病微血管并發癥發生增加。

組別年齡(歲)男[例(%)]病程(年)吸煙[例(%)]飲酒[例(%)]高血壓[例(%)]紅細胞計數(1012/L)無微血管病變組60271±1050374(544)12425±690134(250)32(235)82(603)4521±0679微血管病變組　48588±1473864(485)5588±464538(288)27(205)34(258)4878±1230t/χ2　3275620472057566138383052724P　　0001000900000007015100040007

項目總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)血小板數(109/L)白細胞計數(109/L)血紅蛋白(g/L)糖化紅蛋白(%)無微血管病變組5021±10702269±18141285±02972973±0766233650±698236337±1571141363±154098428±2533微血管病變組　4690±11211865±11791187±02722729±0773228648±716406628±1513169206±270947973±1334t/χ2　2365220327242536073151315807P　　00190028000700120466000900020500

項目年齡(歲)男[例(%)]病程(年)吸煙[例(%)]飲酒[例(%)]糖化紅蛋白(%)低密度脂蛋白(mmol/L)Q1組551±10420(308)90±8510(154)　7(108)84±2526±09Q2組559±11113(191)80±426(88)　9(132)82±2431±06Q3組558±13751(785)75±3727(415)24(369)80±2127±07Q4組541±12854(750)60±3029(414)19(264)79±1330±08F/χ2276204423．03．00757P0008000900100010001050001?

項目高密度脂蛋白(mmol/L)膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)白細胞計數(109/L)紅細胞計數(1012/L)血紅蛋白(g/L)血小板數(109/L)高血壓[例(%)]Q1組13±0345±1416±1263±1536±071189±1892485±71921(323)Q2組12±0251±0819±0764±1245±011385±79　2454±77837(544)Q3組13±0347±1122±1667±1948±011490±1102369±69724(369)Q4組12±0351±1027±2166±1453±03160．0±127204．0±54934(472)F/χ22035431821151193533P01130016?0005?015000000000001004

表3Logistic回歸分析比較四組糖尿病患者微血管病變情況

Table3Logisticregressionanalysisoffourgroupsformicrovascularcomplications

　　　變量BWaldPOR95%ClforOR　紅細胞數-147725329000002280128-0406　紅細胞四分位數79680000　　　Q115335451002046321279-16773　　　Q211445737001731391231-8003　　　Q310795692001729421212-7140

以是否合并糖尿病微血管病變為因變量,用二分類Logistic回歸分析,以Q4組人群為參照,Q1、Q2、Q3糖尿病微血管病變發生情況

3　討論

在這項研究中,糖尿病微血管病變組紅細胞計數較糖尿病無微血管病變組低,差異有統計學意義。后又依據紅細胞計數四分位數將受試者分為四組,對糖尿病微血管并發癥已知的危險因素調整后分析提示,Q1、Q2、Q3組糖尿病微血管病變發生風險相比Q4組分別高4.63,3.13,2.94倍,提示隨著紅細胞四分位數下降,糖尿病微血管并發癥發生的風險逐步增加,由此推測,紅細胞數減少與糖尿病微血管病變發生率增加可能相關。McGill等[5]研究表明治療貧血會降低糖尿病微血管病變(包括糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病)的發生發展。及時診斷和治療糖尿病患者的貧血,可明顯改善2型糖尿病患者生活質量和降低糖尿病微血管發病率和糖尿病死亡人數[6]。

近年來研究表明,紅細胞分布寬度(RDW)與糖尿病病情嚴重程度相關。Malandrino等[7]研究進一步指出RDW升高患者糖尿病微血管發生風險成倍增加。糖尿病患者慢性炎癥可能致RBC[8]細胞骨架的重排和膜磷脂不對稱,導致高水平的RDW。本文中紅細胞數減少又與糖尿病微血管病變發生率增加相關,可能也與糖尿病微血管病變患者較強的氧化應激反應有關,細胞內氧化應激可以影響紅細胞膜磷脂對稱性,導致磷脂酰絲氨酸外化[9],并生成溶血磷脂酸(LPA),使紅細胞表面易形成血栓,這樣巨噬細胞通過吞噬可以清除紅細胞[10];紅細胞非常容易受氧化損傷,氧化應激可以抑制紅細胞膜Ca2+泵,結果使細胞內鈣離子濃度增加,后者激活鈣通道導致細胞內鉀離子泄露,這些離子平衡紊亂最終導致紅細胞的萎縮和溶解[11],在受損血管內尤其是微血管內常見到紅細胞碎片和血管內溶血。

紅細胞計數減少影響紅細胞聚集,而糖尿病患者紅細胞聚集性增高與糖尿病微血管病變的發生、發展相關[12],糖尿病微血管患者紅細胞聚集性明顯高于無合并微血管病變者。減少紅細胞計數可以降低紅細胞表面的負電荷,紅細胞表面電荷的減少導致膜變形能力的下降[13],這會增加紅細胞之間的附著力[14],促進紅細胞表面的聚合和黏附[15];另外,紅細胞表面負電荷減少還可以減緩紅細胞通過毛細血管速率[16,17],使紅細胞聚集性增高。紅細胞聚集后對微血管壁的摩擦增大、紅細胞解聚后切變應力增大,這些引起微血管壁的物理損傷增大。紅細胞聚集增多后,易造成血液血流動力學改變,微循環血流於滯,造成血管內皮細胞及組織缺血、缺氧。另外,2型糖尿病患者紅細胞計數減少,低紅細胞負電荷與糖尿病視網膜病變相關,它可改變視網膜基底膜的性質[18],使血視網膜屏障破壞,導致毛細血管通透性增高,蛋白滲透到視網膜的深層[19]。

綜上所述,紅細胞數與糖尿病微血管病變發生相關,隨著紅細胞計數下降,糖尿病患者微血管病變發生增加。紅細胞計數是識別2型糖尿病微血管并發癥發生的一個潛在標記物。

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