咽喉反流性疾病與分泌性中耳炎

黃藝 梁冬泳

【摘要】 分泌性中耳炎作為耳鼻咽喉科的常見病，是導致聽力下降的常見原因之一。其發病機制仍不確切，可能與咽鼓管功能障礙、感染、免疫反應等因素有關。目前咽喉反流性疾病引起分泌性中耳炎是的主要討論的熱點之一，本文就兩者相關性及研究進展做一綜述。

【關鍵詞】 咽喉反流性疾病； 胃食管反流； 分泌性中耳炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.5.093 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）05-0182-03

【Abstract】 Secretory otitis media，as a common disease in ENT Dept，is one of the most frequent causes of hearing loss.However，the pathogenesis remains unclear and may be related to eustachian tube dysfunction，infection，immune response and other factors.At present，secretory otitis media induced by laryngopharynx acid reflux disease is one of the hot issues in question.In this paper，their correlation and research progress will be reviewed.

【Key words】 Laryngopharynx acid reflux disease； Gastroesophageal reflux； Secretory otitis media

First-authors address：Yongning Peoples Hospital in Nanning City，Nanning 530200，China

胃內容物反流至食管引起臨床癥狀及并發癥，即胃食管反流性疾病（gastroesophageal reflux disease，GERD），而胃內容物反流至上食管括約肌以上部位的現象稱為咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）[1]。一直以來學者們并不認為LPR是一種病，而是將其當作GERD的一種特殊形式，隨著認識的深入，學者們發現兩者既緊密相關，但在發病機制、癥狀、體征上又有著明顯差異。21世紀初得以命名為咽喉反流病（laryngopharyngeal reflux disease，LPRD）[2]，從此LPRD被視為獨立疾病進入了醫學研究者的關注領域，而其與耳鼻咽喉科多種疾病相關[3]，目前是引起分泌性中耳炎的主要討論的熱點之一，現在就咽喉反流性疾病與分泌性中耳炎關系做一綜述。

1 咽喉反流性疾病

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease，LPRD）是指胃內容物反流至食管上括約肌（upper esophageal sphincter，UES）以上部位，引起一系列癥狀和體征的總稱[4]。抗反流保護屏障破壞被認為是引起LPRD發生的主要原因。正常生理狀態下人體存在食管下括約肌、食管蠕動及抗酸功能、食管上括約肌和咽喉的黏膜抗酸作用等屏障，其能阻止胃內容物進入咽喉及以上部位，而咽喉黏膜缺乏食管黏膜同樣的抗酸保護機制，對反酸更為敏感，當出現反流時，胃內容物進入咽喉部，造成咽喉部黏膜直接損傷，導致LPRD[5]。在LPD中胃蛋白酶具重要的作用，研究表明胃蛋白酶對喉咽部黏膜的損害遠高于對食管黏膜的損害，其在弱酸的環境下被激活產生細胞損傷，而UES以上區域的黏膜缺乏抗酸保護的機制。另外，咽喉部黏膜在生理、結構上與食管黏膜存在著差異，造就了咽喉部黏膜和胃黏膜上皮在防御機制上的差異。食管黏膜抗酸能力強，每天能耐受至少50次的酸反流；而咽喉部黏膜抗酸能力弱，對酸刺激更敏感，少量的酸反流就能損傷咽喉黏膜，研究表明每周3次的酸暴露可損傷咽喉黏膜上皮[2]。此外，反流刺激食管遠端反射性地引起支氣管痙攣、痰液分泌增多，患者因頻繁咳嗽及做清嗓動作而損傷咽喉部黏膜[6]。同時食管上括約肌反射性出現松弛，反流物反流到咽喉部造成黏膜損傷。

2 咽喉反流性疾病的診斷

對于刺激咽喉部的感受千差萬別，敏感性也因人而異，故臨床表現更加多樣化，主要癥狀有發音困難、咽部異物感、頻繁清嗓、慢性咳嗽等，常見體征為喉后聯合區黏膜肥厚、水腫、紅斑的喉后部炎癥。目前的診斷方法是詢問病史加電子喉鏡咽喉部檢查及至少8周的質子泵抑制劑試驗性治療[4]。Belafsky等[7-8]通過研究觀察于2001年提出反流癥狀指數（reflux symptom index，RSI）和反流體征評分（reflux finding score，RFS），分別對反流癥狀和黏膜損傷程度進行量化評分。此后的諸多研究均證實了兩個量表在診斷LPRD上得價值[9]。24 h咽喉食管pH監測或24 h咽喉食管阻抗-pH監測和咽部pH監測（Dx-PH）是目前客觀的診斷方法[4]。目前大家對LPRD認識尚且不足，其缺乏特異性癥狀和體征，對該病無論主觀癥狀評估，還是客觀檢查評價現今都無確切手段和方法，因此LPRD的診斷是一個排他過程，把導致LPR癥狀可能的其他疾病均排除，才能完成對該病的診斷[10]。

3 咽喉反流性疾病與分泌性中耳炎

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是耳鼻咽喉科常見的疾病，主要表現為中耳積液和聽力下降，多發于兒童，其確切的發病機制尚不明確，可能與咽鼓管功能障礙、免疫失衡、局部感染等因素有關[11]。研究表明，LPRD可能參與了中耳炎的病理過程[12]。Sone等[13]通過做問卷調查，運用反流癥狀指數（RSI）評分，發現在健康人群中410人的RSI陽性率為7.1%，而62例OME患者的RSI陽性率為21.0%，明顯高于正常組；調查的OME患者的RSI評分平均值高于健康人群平均值，由此推測OME與咽喉反流相關。O'Reilly等[14]檢測了509例（893耳）患有中耳炎并行鼓膜切開置管的患兒中耳滲出物，對比64例（74耳）無中耳炎行耳蝸植入患兒的中耳滲出物，中耳炎組中耳胃蛋白酶的檢出率為20%（14%的耳朵），對照組為1.4%（1.5%的耳朵），而且年齡在1歲以內的患兒中耳發生膿性分泌物滲出及分泌物檢出胃蛋白酶比率更高，提示胃蛋白酶可能是致OME發病的獨立因素。Park等[15]通過聚合酶鏈法及幽門螺桿菌微生物檢測對OME患兒和非OME患兒進行對比研究。觀察組60例進行鼓膜置管治療后療效欠佳的OME患兒，年齡2～12歲（平均5.9歲），其中2/3的患兒行腺樣體切除術；對照組30例不伴OME行腺樣體切除的患兒。實驗結果，觀察組中30%患兒中耳分泌物中檢出幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），而兩組腺樣體Hp檢出率無差異，提示Hp可能直接參與了OME的發生。

中耳積液中檢測出的胃蛋白酶、Hp等既不是由中耳黏膜產生也不是來自血清，因此認為可能來自咽喉反流。Tasker等[16]選擇65例已行鼓室造口術的患兒進行觀察，通過酶聯免疫吸附法檢測中耳滲出液中的胃蛋白酶和胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）水平，結果為59例中耳滲出液中檢出胃蛋白酶和PG，其中胃蛋白酶的濃度遠高于血清中濃度，濃度比值為1 000∶1，提示中耳滲液來源非血清漏出液。Yilmaz等[17]研究發現伴OME患者的中耳、扁桃體、腺樣體組織中均有大量Hp定植，推測細菌可能經胃食管反流途徑導致OME的發生。

LPRD引起分泌性中耳炎的機制尚不明確，目前LPRD是引起咽鼓管功能障礙的主要討論的熱點之一，動物實驗顯示鼻咽部酸暴露可致一過性的炎癥和咽鼓管功能障礙繼發中耳炎，或者咽喉反流物經咽鼓管進入中耳腔引起了中耳炎[18-19]。White等[20]模仿咽喉反流構建了酸環境下鼻咽部的小鼠模型，通過觀察發現小鼠鼻咽部暴露于鹽酸及胃蛋白酶的環境下可引起其咽鼓管功能障礙及局部黏膜清除功能的下降。Al-Saab等[21]經研究認為胃內容物反流至鼻咽部并長期刺激局部，從而導致咽鼓管功能不良，最終致使OME發生。Brunworth等[22]以人為研究對象也證實了此種觀點。選擇20例咽鼓管功能障礙患者為觀察組，21例正常人為對照組，放置pH值探針24 h實時監測鼻咽后壁咽鼓管圓枕處的pH值，將pH值<5.5定義為反流事件。結果觀察組平均pH值為6.90，對照組平均pH值為7.07，兩者無差異，但觀察組在鼻咽部反流事件發生次數及反流檢查得分比對照組更高。提示咽鼓管功能障礙與鼻咽部的酸暴露相關，推測咽喉反流可致使咽鼓管功能障礙。反流物進入中耳腔內可導致炎癥反應，腔內上皮細胞化生為杯狀細胞和黏液腺，纖毛輸送功能下降，此時分泌物分泌增多蓄積及鼓室內，導致OME發生，而其中起主要作用的是胃蛋白酶。研究觀察發現，胃蛋白酶在不同的酸環境下活性有所不同，酸環境與胃蛋白酶活性的關系：pH值為1.5，最大活性80%；pH值為2，達最大活性；pH值為4.5，最大活性45%；pH值為5，最大活性40%；pH值為6，最大活性10%；pH值為6.5，最大活性0[23]。而胃蛋白酶沒有損壞，只是沒有活性，當酸環境改變到pH值降至6以下時，其活性可又重新恢復[24]。胃蛋白酶隨反流物到達食管外后黏附于上皮，一方面可以通過反流的酸性物質被激活；另外也可以被上皮細胞的內容作用吞入并在其內被激活。被激活的胃蛋白酶可以降低上皮細胞的防御功能[25-26]。Kariya等[27]通過向小鼠的中耳腔注入Hp全細胞的研究發現能直接刺激巨噬細胞遷移抑制因子、巨噬細胞炎癥蛋白-2、白細胞介素-1b、腫瘤壞死因子的分泌，同時炎癥細胞浸潤至中耳上皮細胞；Hp檢出陽性患者，其中耳局部免疫反應可能受到了Hp的影響，最終導致OME的發生。

4 展望

OME為耳鼻咽喉科中的常見病，也是常見的致聽力下降的病因之一。OME發生的原因有多種因素，目前LPRD是引起分泌性中耳炎的主要討論的熱點之一，學者們的研究也證實了這一點，但LPR是如何導致OME發生的機制尚不明確，仍需大量的臨床研究觀察，不斷發展、完善診斷和預測工具，大膽實驗，盡早解開這個謎團。

參考文獻

[1] Koufman J A，Laryngopharyngeal reflux 2002：a new paradigm of airway disease[J].Ear Nose Throat J，2002，81（9 Suppl 2）：2-6.

[2] Koufman J A.Laryngopharyngeal reflux：position statement of the committee on speech，voice，and swallowing disorders of the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2002，127（1）：32-35.

[3] Fisichella P M.Hoarseness and laryngopharyngeal reflux[J].JAMA，2015，313（18）：1853-1854.

[4]李進讓.咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識（2015年）[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2016，51（5）：324-326.

[5] Lipan M J，Reidenberg J S，Laitman J T.Anatomy of reflux：a growing health problem affecting structures of the head and neck[J].Anat Rec B New Anat，2006，289（6）：261-270.

[6]李進讓.咽喉反流性疾病的診斷和治療[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（2）：172-176.

[7] Belafsky P C，Postma G N，Koufman J A.The validity and reliability of the reflux finding score（RFS）[J].Laryngoscope，2001，111（8）：1313-1317.

[8] Belafsky P C，Postma G N，Koufman J A.Validity and reliability of the reflux symptom index（RSI）[J].J Voice，2002，16（2）：274-277.

[9]鄭杰元.咽喉反流癥狀指數量表中文版的信度及效度評價[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，47（11）：894-898.

[10] Saruc M.Risk factors for laryngopharyngeal reflux[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2012，269（4）：1189-1194.

[11] Dattaray P.Effect of ciprofloxacin/dexamethasone versus ciprofloxacin/hydrocortisone on lipopolysaccharide-induced experimental otitis media[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2011，145（2）：288-294.

[12] Crapko M.Role of extra-esophageal reflux in chronic otitis media with effusion[J].Laryngoscope，2007，117（8）：1419-1423.

[13] Sone M.Prevalence of laryngopharyngeal reflux symptoms：comparison between health checkup examinees and patients with otitis media[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2012，146（4）：562-566.

[14] O'Reilly R C.The role of extraesophageal reflux in otitis media in infants and children[J].Laryngoscope，2008，118（7 Part 2 Suppl 116）：1-9.

[15] Park C W.Helicobacter pylori in middle ear of children with otitis media with effusion[J].Chin Med J （Engl），2011，124（24）：4275-4278.

[16] Tasker A.Is gastric reflux a cause of otitis media with effusion in children？[J].Laryngoscope，2002，112（11）：1930-1934.

[17] Yilmaz T.Helicobacter pylori： a possible association with otitis media with effusion[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2006，134（5）：772-777.

[18] Heavner S B.Transient inflammation and dysfunction of the eustachian tube secondary to multiple exposures of simulated gastroesophageal refluxant[J].Ann Otol Rhinol Laryngol，2001，110（10）：928-934.

[19] Sudhoff H.Tracing of gastric reflux into the middle ear in a mongolian gerbil model[J].Otol Neurotol，2007，28（1）：124-128.

[20] White D R.Gastroesophageal reflux and eustachian tube dysfunction in an animal model[J].Laryngoscope，2002，112（6）：955-961.

[21] Al-Saab F.Linking laryngopharyngeal reflux to otitis media with effusion：pepsinogen study of adenoid tissue and middle ear fluid[J].J Otolaryngol Head Neck Surg，2008，37（4）：565-571.

[22] Brunworth J D.Nasopharyngeal acid reflux and Eustachian tube dysfunction in adults[J].Ann Otol Rhinol Laryngol，2014，123（6）：415-419.

[23] Johnston N.Activity/stability of human pepsin：implications for reflux attributed laryngeal disease[J].Laryngoscope，2007，117（6）：1036-1039.

[24] Campos L A，Sancho J.The active site of pepsin is formed in the intermediate conformation dominant at mildly acidic Ph[J].FEBS Lett，2003，538（1-3）：89-95.

[25]王芬.泮托拉唑序貫法治療胃食管反流病的療效觀察[J].中南大學學報：醫學版，2011，36（8）：799-802.

[26]吳巧艷.不同亞型胃食管反流病患者胃動力檢測的研究[J].重慶醫科大學學報，2011，36（6）：738-740.

[27] Kariya S.Expression of inflammatory mediators in the otitis media induced by Helicobacter pylori antigen in mice[J].Clin Exp Immunol，2008，154（1）：134-140.

（收稿日期：2017-07-28）