缺血性腦卒中相關基因研究進展

陳 絢

（廣西壯族自治區梧州市紅十字會醫院，廣西梧州 543002）

1 脂代謝相關基因多態性

脂代謝障礙易導致動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），AS 是腦梗死的主要病理基礎，因此脂代謝相關基因多態性一直是腦梗死病因研究的重點。

1.1 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）

基因可通過引起血脂代謝紊亂從而增加AIS的發病危險。位于Apo E基因112和158位點的變異造成了3種多態性：ε2、ε3、ε4。有研究表明，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇表達水平在ε4基因型的IS患者中最高，在ε2基因型的IS患者中最低[1，2]此外，ε2ε4基因型和ε4等位基因[3]被認為是腦出血的危險因素，ε2和ε4等位基因還可能與腦出血急性期炎癥反應有關[4]。

1.2 其他脂類代謝基因

如對氧磷酶1基因、載脂蛋白A基因、脂蛋白脂酶基因等也是研究的熱點。脂蛋白脂酶（LPL）基因多態性 轉錄后的 LPL 是一種糖蛋白，可水解血液中乳糜微粒（CM）和 VLDL 顆粒內的甘油三酯（TG），生成甘油和游離脂肪酸。目前已發現有 110余種 LPL 基因突變。其中 Hind Ⅲ、Pvu Ⅱ及 Ser447Ter 的基因多態性是研究熱點。Hind Ⅲ基因多態性是 LPL 第8內含子堿基 T → G 替換引起，PvuⅡ基因多態性是 LPL第6內含子堿基 C → T 替換引起。Hind Ⅲ基因多態性的 H ＋等位基因和Pvu Ⅱ基因多態性的 P ＋等位基因與較高的 TG 和較低 HDL 濃度有關[4]。Ser447Ter 基因多態性是 LPL 第9外顯子的 1595堿基發生 C → G 替換，啟動子 Ser（TCA）447 提前變為終止子Ter（TGA）[5]447 引起（突變前記作S，突變后記為X）。X等位基因與較低的 TG 和較高 HDL 濃度有關。Luk AO等[6]研究伴二型糖尿病的缺血性腦梗死患者表明，Ser（TCA）447X 是中國人群患 IS 的危險因素。

2 炎癥反應相關因子基因多態性

2.1 白細胞介素

目前至少發現了38個白細胞介素，分別命名為 IL-1-IL38。白細胞介素基因 IL-1、IL-10、IL-6 基因多態性是主要的候選基因。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種具有多種炎性作用的細胞因子，在動脈粥樣硬化、腦血管疾病的形成和進展中發揮著重要的作用。目前，有關IL-6基因多態性研究較多的是啟動子區域G174C和G772C等位點的多態性[7]。

2.2 淋巴毒素（lymphotoxin-alpha，LTA）

作為腫瘤壞死因子（TNF）家族中一員，主要由淋巴細胞產生，定位于細胞內染色體6p21，是一種重要的前炎性細胞素，被認為在動脈粥樣硬化的炎癥過程中起關鍵作用。LTA主要是通過誘導動脈粥樣硬化斑塊中黏附因子和細胞因子（血管內皮細胞、平滑肌細胞和白細胞）的聚集發揮作用，而且實驗證實LTA 在腦血管疾病患者血管內表達增加。遺傳學研究已經表明在LTA 內含子-1 的252 個位（252A/G）多態性增加了LTA 基因的轉錄活性，在LTA基因外顯子-3 的804C /A 位置的多態性可導致因素第26位密碼子的蘇氨酸（T）轉變為天冬酰胺（N），從而促進腦缺血后的炎性反應[8]。因此推測LTA 基因多態性與缺血性腦卒中的發生有關。

Meta 分析發現LTA 252A/G 的基因多態性與白種人群的缺血性腦卒中有關，而與亞洲人群的缺血性腦卒中無關，而LTA 804C /A 的基因多態性與白種人群和亞洲人群的缺血性腦卒中均無關[8]。

2.3 C-反應蛋白基因C-反應蛋白（CRP）

主要由肝臟合成，通過與細胞表面卵磷脂結合激活補體而介導炎癥反應，是人體重要的炎癥反應指標，糖尿病、高血壓和心血管疾病患者血漿C-反應蛋白水平升高，提示C-反應蛋白表達變化可能與血管系統慢性炎癥反應有關。有研究顯示，CRP基因A717G多態性的GG基因型攜帶者發生缺血性卒中后其血漿C-反應蛋白表達水平較其他基因型明顯升高[10]，AA 基因型攜帶者神經功能恢復較快[10]、2型糖尿病患病率較低。目前的研究傾向CRP 基因多態性不直接影響腦卒中的發病，但可作為預測腦卒中患病風險的指標。也有研究顯示，CRP基因1059GC基因型參與缺血性卒中，尤其是小動脈卒中的發生，且與吸煙、飲酒等高危因素存在交互作用[11]。

2.4 凝血/纖溶系統基因

近年來，國內外大量的研究表明血漿纖維蛋白原（Fg）是血栓性疾病發生、發展的重要獨立危險因素，Fg基因多態性可導致個體血漿Fg水平的差異，并可能與缺血性疾病的發生有關。人群Fg基因多態性頻率的分布存在種族、地區差異，一個集合了Pubmed、Embase以及4個中國數據庫的總共45篇文獻meta分析[12]結果顯示，Fgβ-455G/A基因型頻率（AA+GA，GG）與IS風險關聯具有統計學意義（OR=1.52，95% CI=1.28 ～ 1.80）。

3 結果

綜上所述，目前越來越多的急性缺血性腦卒中易感基因被發現，這些發現有可能幫助我們預測急性缺血性腦卒中的發病風險及進行早期干預，然而許多研究結果存在矛盾，究其原因可能是單個易感基因僅起微效作用，多個基因相互作用共同影響疾病的發生。但這些基因在腦卒中發生與發展和預后中的作用機制尚不十分清楚，多種基因多態性之間的相互作用也有待進一步研究。總之，研究急性缺血性腦卒中的易感基因，進一步深入研究基因的多態性與急性缺血性腦卒中的關系，便于流行病學工作者在進行大樣本人群篩查時及時發現腦卒中的高危人群，同時也為神經病學臨床工作者防治腦卒中，特別是缺血性腦血管病提供了新的思路和方法，利于對腦卒中的危險因素進行干預及隨訪。

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