用藥物治療腦水腫的研究進展

謝 青，顧力華

（昆明市中醫醫院，云南 昆明 650500）

腦水腫是指由腦出血、腦梗死、顱內感染、腦腫瘤及腦缺血缺氧等多種顱內疾病和全身性疾病引起的以腦組織內的水分異常增多、腦體積增大及顱內壓升高為表現的腦組織病變。腦水腫具有起病急、病情進展快的特點，患者可在短時間內發生腦疝等嚴重的并發癥，危及其生命。因此，對腦水腫患者進行及時有效的治療十分重要。目前，臨床上治療腦水腫的藥物主要有脫水劑、利尿劑、糖皮質激素、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑、水通道蛋白4抑制劑、阿片受體拮抗劑及中醫藥等。

1 用脫水劑治療腦水腫的研究進展

1.1 用甘露醇治療腦水腫

甘露醇具有脫水、利尿及清除氧自由基的作用，是目前臨床上治療腦水腫最常用的藥物。甘露醇的有效滲透壓是血漿的3.6倍。為腦水腫患者經靜脈使用該藥可迅速提高其血漿晶體的滲透壓，使其組織液中的水分向血漿轉移，并通過腎臟排出體外，從而減輕其細胞內、外水腫的程度。甘露醇在進入腦水腫患者體內20 min后，即可降低其顱內壓，在進入其體內2～3 h后，可將其顱內壓降到最低水平，并維持4～6 h的藥效。不過，只有當患者的血腦屏障完整時，甘露醇才能發揮脫水的作用。患者的血腦屏障若不完整，甘露醇可溢出其血管外，流入其腦水腫區，這樣一來，不但不能發揮脫水的作用，還會加重其腦水腫的癥狀。而且，這類患者在停止使用甘露醇或減少該藥的用量后，該藥從其腦組織及腦脊液中清除的速率將低于從其血液中清除的速率，從而使二者之間滲透壓的梯度發生逆轉，進而加重其腦水腫的癥狀，形成所謂的“反跳現象”。由甘露醇所致的不良反應主要包括低血壓、急性腎功能衰竭、電解質紊亂、顱內壓反彈及早期腦血腫面積擴大等[1]。

1.2 用甘油果糖治療腦水腫

甘油果糖具有脫水、減少腦脊液的分泌、增強紅細胞的變形能力、產生能量以供機體代謝等作用，是臨床上常用的脫水劑[2]。該藥的有效滲透壓是血漿的7倍，其起效速度雖然比甘露醇慢，但其藥效持續的時間長（可達8～12 h），且經腎臟排泄的少，故對患者腎臟造成的負擔小，患者較少出現電解質紊亂及顱內壓反跳等不良反應。臨床上用甘露醇聯合甘油果糖對腦水腫患者進行治療，既可增強降顱壓的效果，又可降低患者電解質紊亂及腎損害的發生率[3]。

1.3 用高滲鹽水治療腦水腫

高滲鹽水是指濃度＞0.9%的Nacl溶液。高滲鹽水具有滲透性脫水、改善腦血流、調節血管功能、降低血管升壓素的含量及進行免疫調節等作用[4]。與甘露醇相比，高滲鹽水不易透過血腦屏障，故其作用的時間更持久。大量的研究結果表明，高滲鹽水在改善腦水腫、降低顱內壓方面的效果和安全性均優于甘露醇[5-6]。

1.4 用人血白蛋白治療腦水腫

人血白蛋白具有脫水、改善微循環、抗氧化、清除自由基、保護神經細胞及修復血腦屏障等作用[7]。用人血白蛋白治療腦水腫的優勢為：1）其分子量大，不易透過血腦屏障，可有效地將組織間隙中的水分轉移到血管中。2）其代謝緩慢，能維持較長時間的脫水作用，避免“反跳現象”的發生。3）其可與內、外源性的毒性物質相結合，從而維持機體內環境的穩定。勞全坤[8]的研究表明，用人血白蛋白對腦出血所致腦水腫患者進行治療的效果較好，尤其是不能使用常規的脫水劑進行治療或使用常規脫水劑治療后癥狀不能減輕的患者。孟飛燕[7]認為，用白蛋白聯合甘露醇治療急性大面積腦梗死能較好地抑制腦水腫的發生，顯著改善患者的神經功能，從而降低其死亡率，改善其預后，提高其生活質量。

1.5 用β-七葉皂甙鈉治療腦水腫

七葉皂甙鈉是從中藥娑羅子的干燥果實中提取的三萜皂甙鈉鹽，含有α和β兩種異構體，β-七葉皂甙鈉是其主要的活性異構體。β-七葉皂甙鈉屬于非滲透性的脫水劑，具有抗炎、抗滲出、利尿、抗氧化、清除自由基及減少細胞凋亡等作用。[9]鹿寒冰等[10]以12只局灶性腦梗死大鼠模型為實驗對象，觀察用β-七葉皂甙鈉對由腦梗死所致腦水腫大鼠進行治療的效果。其實驗結果顯示，在實驗開始后的第3 d、第5 d、第7 d，治療組大鼠（按5 mg/kg/d的劑量向其腹腔內注射β-七葉皂甙鈉）腦梗死的面積均明顯小于對照組大鼠（按5 mg/kg/d的劑量向其腹腔內注射生理鹽水）。在實驗開始7 d后，治療組大鼠腦水腫的吸收率明顯高于對照組大鼠。

2 用利尿劑治療腦水腫的研究進展

利尿劑是治療腦水腫的輔助藥物，常與脫水劑聯合使用，以減少脫水劑的用量。臨床上常用的利尿劑有呋塞米及托拉塞米。這兩種藥物各有其特點。與呋塞米相比，托拉塞米的利尿效果更強、起效更快，在靜脈給藥后約10 min即可起效，在給藥后1～2 h即可達到峰值，且藥效可持續5～8 h。托拉塞米在進入人體后，主要經肝臟代謝（約可代謝80%），其余的部分（約20%）以原形經腎臟代謝，且不會在腎臟內積聚，導致腎損害發生。而且，托拉塞米具有內源性抗醛固酮的作用，其導致水電解質紊亂的幾率要低于呋塞米[11-12]。

3 用糖皮質激素治療腦水腫的研究進展

糖皮質激素具有抗炎、調節鈣平衡、改善微循環、保護血腦屏障及減輕腦水腫等作用。用糖皮質激素治療腦瘤相關的血管性水腫可取得良好的效果[13]，但用該藥治療缺血性腦卒中或腦出血的效果不顯著[14]。

4 用鈣離子拮抗劑治療腦水腫的研究進展

在正常情況下，人體細胞外Ca2+的濃度要高于細胞內。不過，在人體遭受創傷等病理情況下，細胞外的Ca2+就會大量內流入細胞內，導致細胞內的Ca2+超載。人體細胞內的Ca2+超載具有以下的危害：1）Ca2+大量進入線粒體和肌質網內可導致血管發生痙攣。2）人體細胞內Ca2+的增多可干擾氧化磷酸化的過程，使人體內葡萄糖的氧化代謝發生紊亂，使無氧糖酵解增加，從而使人體內產生大量的乳酸，引發酸中毒。3）人體細胞內的Ca2+超載可干擾氧化磷酸化的過程，使腺苷三磷酸（ATP）的生成不足、Na+/K+-ATP酶的活性下降，導致Na+進入細胞內，從而導致水鈉潴留，引發腦水腫[15]。尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，可直接擴張腦血管，特別是直徑＜100 μm的微血管和痙攣血管。該藥還可改善腦部的微循環，減輕腦水腫的癥狀。該藥在與鈣離子通道受體相結合后，可減輕細胞內Ca2+超載的現象，從而保護腦細胞，減輕腦水腫。李令建等[16]的研究發現，鈣通道阻滯劑（如硝苯吡啶）可明顯緩解接受神經外科手術的患者圍手術期腦水腫的程度。

5 用自由基清除劑治療腦水腫的研究進展

自由基可引起脂質過氧化，導致細胞損傷，還可增加細胞膜的通透性，引起細胞腫脹、壞死，甚至可損傷血管內皮細胞，導致血管持續擴張。依達拉奉是自由基清除劑。該藥可穿透血腦屏障，發揮清除自由基、抑制血管內皮細胞損傷、抑制神經細胞死亡、減少毒素蓄積及防治腦水腫的功效，從而改善腦水腫患者的神經功能，提高其日常生活能力。王濤等[17]使用依達拉奉對兩組重型顱腦損傷患者進行治療，探討該藥對這類患者急性期腦水腫及神經功能的影響。其研究結果顯示，在治療1周后，用依達拉奉治療的觀察組患者血腫的面積、神經功能缺損的評分、血漿中超氧化物歧化酶的水平及尿酸的水平均顯著下降，且其上述指標的水平均低于對照組患者。其研究結果證實，依達拉奉可減輕重型顱腦損傷患者細胞損傷的程度和氧化應激反應的程度，抑制其血腫的面積擴大，進而改善其神經功能。

6 用水通道蛋白4抑制劑治療腦水腫的研究進展

水通道蛋白4（AQP4）是在中樞神經系統中起主導作用的水通道蛋白，主要分布于腦實質與腦液體成分交界處的細胞膜。當機體出現細胞毒性水腫時，AQP4的表達可上升。當機體出現血管源性水腫時，AQP4的表達可下降。因此，可用AQP4抑制劑治療細胞毒性水腫，用AQP4激動劑或上調劑治療血管源性水腫。不過，目前臨床上對AQP4抑制劑及激動劑的研究較少，僅有少量具有抗水腫潛能的AQP4抑制劑（如TGN-020、吡羅昔康）剛進入實驗研究階段[18]。王橋生等[19]的研究結果表明，布美他尼可通過下調Na+-K+-2Cl-共同轉運體-1（NKCC1）和AQP4的表達，減輕缺血性腦水腫患者腦水腫的程度，改善其神經功能。

7 用阿片受體拮抗劑治療腦水腫的研究進展

在腦損傷發生時，人體中β-內啡肽的含量可急劇升高。β-內啡肽是一種強烈的阿片受體激動劑，可減少大腦中血液的供應量，加重腦缺血缺氧的狀態，引起顱內壓的升高和腦組織的不可逆性損傷。β-內啡肽的水平與腦水腫的程度有關，即患者腦水腫的程度越重，其機體中β-內啡肽的含量就越高[20]。納洛酮是一種非選擇性的阿片受體拮抗劑，具有保護腦組織、清除自由基、減輕腦水腫等作用。張力等[21]的研究表明，用納洛酮對急性重型顱腦損傷患者進行治療可顯著改善其腦水腫的癥狀及其意識狀態。

8 用中醫藥治療腦水腫的研究進展

8.1 用中藥內服湯劑治療腦水腫

中醫多采用祛瘀化痰利水法、通腑瀉熱開竅法、清肝熄風法及益氣活血法治療腦水腫。王金成等[22]認為，腦水腫屬于中醫“水氣病”的范疇，其病位在血分。對于輕癥中風（即腦水腫的程度較輕）患者，可選用桂枝茯苓丸、當歸芍藥散、逍遙散對其進行隨證化裁治療。對于重癥中風（即腦水腫的程度較重）患者，應在對其進行西醫內科保守治療的基礎上，選用豬苓四物湯進行化裁治療，從而達到活血而不耗血、利水而不傷陰的治療效果。何玲等[23]的研究表明，用活血利水法治療腦水腫可通過降低患者AQP-1和AQP-9的表達水平，減輕其腦水腫的程度，防止其發生腦缺血再灌注。陳國華[24]等的研究結果證實，用通腑合劑聯合甘露醇可有效改善大面積腦梗死后繼發性腦水腫患者的臨床癥狀。

8.2 用中成藥治療腦水腫

8.2.1 用醒腦靜注射液治療腦水腫 醒腦靜注射液是由傳統名方“安宮牛黃丸”改進而成的復方中藥制劑。該藥由麝香、冰片、梔子及郁金組成，具有開竅醒神、清熱解毒、涼血活血的功效?，F代藥理學研究認為，醒腦靜注射液可通過人體的血腦屏障，具有降低血腦屏障的通透性、抗氧化及減輕腦水腫程度等功效。張軍民[25]的研究結果顯示，醒腦靜注射液可減輕意識障礙患者腦水腫的程度，降低其顱內壓，改善其腦缺血缺氧的現象，從而促進其腦功能的恢復。謝兵[26]的研究結果顯示，醒腦靜注射液能有效治療高血壓基底節區腦出血，緩解該病患者腦水腫的癥狀，降低其血清水通道蛋白4（AQP4）的水平，促進其神經功能的恢復。

8.2.2 用復方丹參注射液治療腦水腫 復方丹參注射液具有活血化瘀的功效。古如堅才[27]應用復方丹參注射液聯合甘露醇治療外傷性腦水腫，取得了顯著的療效。柴景麗[28]的研究結顯示，用復方丹參注射液聯合依達拉奉治療腦水腫可有效降低患者的顱內壓，縮小其腦水腫的面積。

綜上所述，現階段臨床上用于治療腦水腫的藥物種類繁多。在對腦水腫患者進行治療時，應結合其具體的病情，選擇性地使用脫水劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、腦自由基清除劑等藥物對其進行個體化的治療。

參考文獻

[1]苗青,張干,宮鑫,等.甘露醇治療早期腦出血對血腫擴大及預后的影響[J].中華疾病控制雜志,2015,19(10):1072-1074.

[2]高超,黃杰濤,謝延風,等.甘露醇與甘油果糖聯合治療腦出血的Meta分析[J].重慶醫學,2015,44(32):4541-4543.

[3]錢立偉,石紅蕾,洪麗,等.患兒顱內感染甘油果糖聯合甘露醇降顱壓的應用效果分析[J].中華醫院感染學雜志,2016,26(14):3328-3330.

[4]胡濤,曾祥富,張曉海,等.高滲鹽水降低顱腦損傷后高顱內壓的臨床效果觀察[J].中國臨床神經外科雜志,2015,15(5):305-306.

[5]申曉偉,王宏勤.高滲鹽水和甘露醇治療顱內高壓安全性和有效性的系統評價[J].中國醫藥導報,2011,8(12):11-13.

[6]潘智勇,程明,陳娟,等.高滲鹽水與甘露醇對顱內壓增高治療效果的系統評價[J].中國臨床神經外科雜志,2013,18(8):475-478.

[7]孟飛燕.白蛋白輔助治療大面積腦梗死臨床效果觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2015,18(18):114-115.

[8]勞全坤.人血白蛋白治療腦出血腦水腫85例臨床療效觀察[J].中國醫藥導報,2014,16(1):76-77.

[9]楊志勇,萬海濤,程賢亮.β-七葉皂甙鈉對大鼠腦缺血-再灌注損傷的保護作用[J].中國實用神經疾病雜志,2015,18(7):1-3.

[10]鹿寒冰,李曉賓,董瑞國,等.β-七葉皂甙鈉對實驗性腦梗死大鼠腦水腫的影響[J].2013,7(4):181-185.

[11]黃紹精,曲軍,陳新.托拉塞米與呋塞米治療急性腦出血后腦水腫療效[J].寧夏醫科大學學報,2016,38(7):807-810.

[12]丁昊,易偉,劉偉.托拉塞米與呋塞米治療腦水腫療效的Meta分析[J].中國臨床神經外科雜志,2014,19(12):714-718.

[13]林茵.小劑量糖皮質激素治療腦缺血遲發性腦水腫臨床分析[J].中華腦血管病雜志,2014,8(2):9-11.

[14]Qizilbash N,Lewington SL,Lopez Arrieta JM.Corticosteroids for acute ischemic stroke[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,7(9):CD000064.

[15]姜靜巖,尹曉飛.鈣離子拮抗劑對顱腦損傷致顱內血腫的保護作用[J].中國藥業,2012,21(14):110-111.

[16]李令建,湯艷萍.鈣通道阻滯劑對神經外科圍手術期腦水腫的影響[J].神經損傷與功能重建,2016,11(4):368-370.

[17]王濤,賀中正,朱莽,等.依達拉奉對重型顱腦損傷患者急性期腦水腫及神經功能的影響[J].陜西醫學雜志,2017,46(1):34-36.

[18]焦方舟,龔作烔.水通道蛋白4與腦水腫相關研究進展[J].疑難病雜志,2017,16(2):199-206.

[19]王橋生,蔡鳴,符暉,等.布美他尼可通過下調NKCC1和AQP4表達減輕缺血性腦水腫及神經損傷[J].中風與神經疾病雜志,2015,32(6):514-517.

[20]劉杰,李開為,王冠,等.β-內啡肽在小兒中樞神經系統感染中的作用及納洛酮療效研究[J].解放軍預防醫學雜志,2016,34(4):196.

[21]張力,瞿炬.鹽酸納洛酮治療急性重型腦外傷76例[J].中國藥業,2013,22(5):22-23.

[22]王金成,幺新英,李曉.從“血不利則為水”談腦水腫的治療[J].世界中西醫結合雜志,2015,10(3):306-424.

[23]何玲,王鍵,胡建鵬.活血利水法對大鼠缺血性腦水腫腦組織內AQP-1和AQP-9表達的影響[J].中國中醫急癥,2011,20(4):580-629.

[24]陳國華,梅瑰,邱昕,等.無創動態監測甘露醇聯合通腑合劑治療大面積腦梗死患者腦水腫臨床觀察[J].中國中醫急癥,2011,20(2):181-183.

[25]張軍民.醒腦靜注射液對急診內科意識障礙患者的療效觀察[J].世界最新醫學信息文摘,2015,15(4):115-116.

[26]謝兵.醒腦靜注射液對高血壓基底節區腦出血患者腦水腫與血清AQP4的影響[J].中國實用神經疾病雜志,2016,19(10):27-29.

[27]古如堅才.應用復方丹參注射液聯合甘露醇治療外傷性腦水腫的療效分析[J].當代醫藥論叢,2014,12(14):25-26.

[28]柴景麗.復方丹參注射液聯合依達拉奉治療顱腦損傷合并腦水腫的臨床分析[J].中外女性健康研究,2016,3(25):211-214.