用以干細胞移植手術為基礎的聯合療法治療脊髓損傷的研究進展

張慧芊，陳 立，李 青

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽 550004)

脊髓損傷可分為原發性脊髓損傷和繼發性脊髓損傷兩種類型。原發性脊髓損傷是指由外力直接或間接作用于患者的脊髓所造成的損傷。繼發性脊髓損傷是指在脊髓發生原發性損傷的基礎上其再次發生的損傷。繼發性脊髓損傷患者脊髓損傷區的組織可出現缺血、水腫及微循環障礙[1]。干細胞移植手術是臨床上治療脊髓損傷的常用方法。實施干細胞移植手術可以有效地修復脊髓損傷患者受損的脊髓[2]。研究發現，脊髓損傷患者脊髓損傷區中的髓鞘相關生長抑制因子可限制干細胞向神經元的分化、再生[3]。對此病患者在進行干細胞移植手術的同時，應使用輔助的治療手段去除可影響手術效果的不良因素，為移植的干細胞營造一個有利其存活的內環境，進而確保脊髓損傷患者進行干細胞移植手術的效果。筆者通過查閱國內外的相關研究，對以用干細胞移植手術為基礎的聯合療法治療脊髓損傷的研究進展進行綜述。現將具體情況報告如下。

1 聯用干細胞移植手術和西藥治療脊髓損傷

干細胞是一種具有自我復制能力的多潛能細胞。研究發現，對脊髓損傷大鼠進行干細胞移植手術，可明顯改善其神經功能[4]。繼發性脊髓損傷患者脊髓的神經組織可出現水腫，毒性物質可在此處堆積，并有膠質瘢痕形成，使其脊髓損傷區的微環境發生變化。故單純使用干細胞移植手術對脊髓損傷患者進行治療，難以達到預期的效果[3-4]。

促紅細胞生成素Erythropoietin，EPO）具有抗炎、抑制毒性神經遞質的活性、促進神經營養因子釋放的作用。研究發現，為脊髓損傷患者使用EPO進行治療，可去除脊髓受損后的不利因素，改善其脊髓損傷區的微環境，并能對抗受損神經細胞的凋亡[5]。相關研究的結果顯示[6]，聯用神經干細胞（NSCs）移植手術和EPO對脊髓損傷大鼠進行治療的效果明顯好于單用NSCs移植手術和EPO進行治療的脊髓損傷大鼠。實施該聯合療法可促進脊髓損傷大鼠受損神經元軸突的再生，改善其受損脊髓組織的自我修復能力及后肢的運動功能。在該研究中，EPO的給藥途徑是經腹腔注射，其單次的用量為5000 U/kg。這與臨床上其他相關研究中EPO的給藥途徑、給藥量都存在差異。目前，臨床上關于為進行干細胞移植手術的脊髓損傷患者使用EPO的最佳劑量缺乏統一的標準。此外，EPO的給藥途徑、給藥時間也會對脊髓損傷患者的治療效果產生影響。要想明確上述因素對此病患者接受干細胞移植手術效果的影響，還需臨床上的進一步研究。

2 聯用干細胞移植手術和中藥治療脊髓損傷

川芎嗪是中藥川芎的主要活性成分。川芎嗪可抑制脊髓神經細胞的凋亡，保護脊髓損傷患者受損的脊髓神經[7-8]。基于川芎嗪在治療脊髓損傷中的作用，吳曉明等[9]為脊髓損傷大鼠聯用骨髓間充質干細胞(BMSCs)移植手術和川芎嗪注射液進行治療后發現，該組大鼠受損的神經細胞Bcl-2和堿性成纖維細胞生長因子的表達明顯升高，其肢體的運動功能有明顯改善。

3 聯用干細胞移植手術和生物支架治療脊髓損傷

目前，臨床上多使用干細胞移植手術聯合生物支架對脊髓損傷患者進行治療。生物支架的理論基礎是組織工程學。組織工程學是在正確認識哺乳動物正常及病理兩種狀態下組織結構與功能關系的基礎上，研究使用生物替代物修復、維持或改善受損組織功能的一門科學。為脊髓損傷患者搭建生物支架，不僅可以連接其脊髓的斷端，還能為移植的干細胞提供一個有效的“保護工具”，避免其受到各種不良因素的影響。研究顯示，用多聚體水凝膠制作生物支架，可以為干細胞移植手術提供粘附點，為神經軸突的生長提供三維立體支撐，有利于植入干細胞的粘附和存活。此類材料具有表面積大、無毒性、在人體內不易被降解的優點。相關體外實驗的結果顯示，在對多肽GRGDS修飾的結冷膠復合水凝膠和BMSCs、嗅鞘細胞（OECs）進行培養時，多肽GRGDS修飾的結冷膠復合水凝膠可誘導BMSCs和OECs神經突起的生長。當將三者聯合移植到脊髓損傷大鼠受損的脊髓區后，可明顯提高其神經功能和運動功能[10]。目前，聯用干細胞移植手術和生物支架治療脊髓損傷的效果還處于進行動物試驗的初級研究階段。要想此聯合療法在治療脊髓損傷中真正發揮作用，還需要大量的臨床研究證實其有效性和安全性。

4 聯用干細胞移植手術和高壓氧療法治療脊髓損傷

相關研究的結果顯示，接受施萬細胞移植手術和高壓氧治療的脊髓損傷大鼠的運動功能、受損脊髓神經軸突的生長情況均好于單獨接受施萬細胞移植手術或高壓氧治療的脊髓損傷大鼠[11]。進行高壓氧治療的安全性較高。但是，對于出現高位截癱的脊髓損傷患者來說，該療法不能作為主要的治療手段，應慎重選擇對此類脊髓損傷患者進行高壓氧治療的時機。

5 聯用干細胞移植手術和修復療法 治療脊髓損傷

硫酸軟骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs）在脊髓損傷后膠質瘢痕的形成中起到了重要的作用，可抑制神經軸突的再生。硫酸軟骨素酶ABC是一種細菌胞外裂解酶，可特異性地破壞大部分CSPGs的葡胺聚糖鏈，阻斷葡胺聚糖鏈與CSPGs受體相結合，從而降低CSPGs對神經軸突再生的抑制作用，間接地促進受損脊髓的再生與自我修復。此外，硫酸軟骨素酶ABC還可增強未受損神經突的可塑性，保護投射神經元的神經。相關研究的結果顯示，聯用NSCs移植手術和硫酸軟骨素酶ABC對慢性脊髓損傷大鼠進行治療，可明顯改善其運動功能[12]。

6 討論

大量的臨床研究證實，與使用單一療法治療脊髓損傷的效果相比，使用以干細胞移植手術為基礎的聯合療法治療脊髓損傷的效果更為理想。目前，臨床上治療脊髓損傷的單一療法和綜合療法都處于試驗的階段，要想明確其治療的效果還需臨床上的進一步研究。

參考文獻

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[12]Shinozaki M,Iwanami A,Fujiyoshi K,et al.Combined treatment wit hchondroitinase ABC and treadmill rehabilitation for chronic severespinal cord injury in adult rats[J].Neurosci Res,2016（113）:37-47.