替羅非班在破裂動脈瘤急性期支架輔助栓塞中的應用療效觀察

吳小兵

(南華大學附屬南華醫院神經外科，湖南 衡陽 421002)

動脈瘤出血后易再出血，所以臨床上對破裂動脈瘤都要求急診手術處理。血管內介入治療是一種安全、有效的治療方式之一，但血栓形成是顱內破裂動脈支架輔助栓塞術的主要并發癥之一， 替羅非班靜脈給藥后起效快，能迅速抑制血小板的聚集，防止血栓形成，在冠狀動脈成形術中應用的安全性和有效性已得到證實[1-2]。本文對70例顱內寬頸破裂動脈瘤患者在使用支架輔助栓塞治療過程中靜脈推注滿足負荷劑量的替羅非班治療和常規治療兩種方案進行對比。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2016年6月～2018年8月收治的70例顱內破裂的寬頸動脈瘤患者為研究對象，入院前均行頭顱CT檢查，明確診斷為蛛網膜下腔出血。根據不同的治療方法隨機將患者分為對照組和觀察組各35例。對照組男14例，女21例；年齡40～82歲，平均(58.2±3.4)歲；Hunt-Hess分級Ⅰ級10例，Ⅱ級11例，Ⅲ級11例，Ⅳ級3例。觀察組男16例，女19例；年齡36～79歲，平均(59.2±3.6)歲；Hunt-Hess分級Ⅰ級9例，Ⅱ級,14例，Ⅲ級10例，Ⅳ級2例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。術前檢查排除以下患者：血小板(PLT)<90×109/L(替羅非班有引起血小板降低的風險)；嚴重腎功能不全；3個月內有大手術；近期有消化道潰瘍出血病史。

1.2給藥方法：對照組：患者在手術前1小時頓服或肛納負荷劑量的氯吡格雷和阿司匹林各300 mg，術后常規予以雙抗治療3個月，3個月后改為阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期服用。

觀察組：患者均在支架釋放前靜脈推注負荷劑量的替羅非班(遠大醫藥)8 μg/kg，注射時間3 min， 術后再以0.1 μg/(kg·min)的速率持續泵入剩余劑量的替羅非班(替羅非班劑型5 mg/100 ml)。術后行頭顱CT檢查，了解術中有無出血情況。術后替羅非班注射結束前3小時口服負荷劑量的雙抗(阿司匹林300 mg和氯吡格雷225 mg)，以后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，持續3個月。3個月后改為阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期服用[3-4]。

1.3手術方式:兩組患者均由同一手術組醫師完成手術。采用氣管插管全身麻醉，一般經右側股動脈途徑入路(必要時也從橈動脈穿刺置管入路)，采用合適的導引導管在路途圖下置于載瘤動脈的相應部位，行全身肝素化。根據3D DSA結果調整工作位，將hendway21支架導管置于載瘤動脈遠端，栓塞導管hendway17或Echelon-10微導管塑型成合適的形狀，在導絲指引下送至動脈瘤瘤腔的合適位置，視術中情況釋放支架(前釋放，半釋放或后釋放)；經栓塞導管推送彈簧圈填塞動脈瘤，盡可能致密填塞瘤腔。栓塞術后常規行工作位、正側位造影，必要時行3D造影檢查，了解動脈瘤是否致密栓塞及載瘤動脈及其他相關血管的通暢情況，排除術中血栓形成。術后不中和肝素，動脈鞘保留2～4 h后拔除。術后行頭顱CT檢查，了解術中有無出血情況。

1.4觀察指標:對比兩組患者手術前后血小板(PLT)計數、部分活化凝血酶原時間(APTT)值和并發急性腦梗死、腦出血的情況。

2 結果

2.1兩者患者PLT計數與APTT值對比:兩組患者治療前后的PLT計數和APTT值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2兩組患者腦出血和腦梗死情況：觀察組患者術中無出血及腦梗死情況發生，術后股動脈鞘管處血腫形成1例，熱敷處理后吸收，1例椎動脈夾層動脈瘤的患者術后3周顳葉出血腦疝形成放棄搶救。對照組患者手術過程中有2例患者出現血栓形成。觀察組患者腦梗死發生率比對照組低，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組患者的PLT計數和APTT值對比

表2 兩組患者并發癥對比[例(%)]

3 討論

顱內動脈瘤為顱內動脈壁上異常的膨出，是導致蛛網膜下腔出血的主要因素，致殘率與死亡率都比較高，并且容易反復出血，早期規范和有效治療尤為重要。目前顱內動脈瘤治療過程中有血管內栓塞與開顱手術兩種，各有優缺點，介入栓塞術由于創傷小，并發癥少及恢復快而成為多數患者的首選治療方法。

隨著介入栓塞技術的提高，支架輔助栓塞顱內寬頸動脈瘤的應用越來越廣泛[3]。由于支架在血管腔內容易導致血栓形成，加上動脈瘤破裂出血后的血管痙攣、炎性反應及凝血機制激活導致術中、術后更容易發生血栓事件。為了防止術中的血栓形成，通常的做法是術前口服或肛納負荷劑量的阿司匹林和氯吡格雷，但在手術過程中常有非預期使用支架輔助栓塞的情況，術中除了用肝素抗凝外，還需要使用快速起效的抗血小板聚集藥物[4]。替羅非班為可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲq受體拮抗劑，在血小板聚集終末環節起作用，能夠在短時間內有效抗血小板聚集，在停藥3 h左右血小板功能基本恢復，避免口服抗血小板聚集藥物的缺點。在動脈瘤栓塞過程中，會出現血栓的情況。新鮮血栓成分為聚集血小板，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體為血小板表面豐富糖蛋白，在血小板聚集通路中具有重要作用。替羅非班和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具有高度特異親和力，所以替羅非班不僅具有較強抑制血栓構成作用，對于新鮮血栓還能夠起到良好的溶栓作用[5]。本文觀察組患者在釋放支架前靜脈推注負荷劑量的替羅非班8 μg/kg，再以0.1 μg/(kg·min)的速率持續泵入剩余的替羅非班，銜接過渡到雙抗(阿司匹林和氯吡格雷)；術中、術后未出現與替羅非班相關的出血，也未出現血栓栓塞等相關并發癥。觀察組有1例患者術后三周出現顳葉出血，與替羅非班無相關性。劉加春等對顱內寬頸動脈瘤支架輔助栓塞術中預防性使用替羅非班，定期隨訪并未出現藥物相關并發癥[6]，有研究表明替羅非班不會影響動脈瘤破裂處形成亞急性的由纖維蛋白穩定的血栓，同時可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成[7]。由此筆者認為替羅非班在支架輔助栓塞動脈瘤術中能預防術中血栓的形成，并不會增加出血幾率。

替羅非班有防止血栓形成的作用，有報道稱術中急性血栓形成后使用替羅非班進行溶栓同樣安全、有效[8]；對照組2例術中血栓形成的患者，均在發現血栓后的第一時間內經導引導管推注替羅非班6～8 ml，時間約10 min，血管復通良好，術后未出現血栓相關癥狀，復查頭部CT沒有新發梗死病灶。

動脈瘤栓塞術后的患者有一部分需要行腦室外引流術，替羅非班使用后會不會導致顱內有創操作出血的問題備受重視。本文觀察組患者術后3例行腦室外引流術，其余患者術后均行腰椎穿刺腦脊液引流治療，考慮替羅非班的半衰期為2～3 h，腦室外引流手術在停用替羅非班3 h后進行；術中、術后未發生出血相關并發癥，腰椎穿刺也未出現椎管內血腫及穿刺點出血不止的病例。Yoon等報道6例行介入栓塞顱內破裂動脈瘤術中使用替羅非班后行腦室外引流的患者，均未發生出血并發癥[9]。以上研究表明，替羅非班的使用對于有創操作也是安全的。

綜上所述， 術中、術后應用替羅非班能有效地預防血栓形成，并不增加動脈瘤術中出血的風險。這說明使用負荷劑量繼而維持劑量的替羅非班對預防圍手術期的血栓形成是安全、有效的。本組病例例數偏少，替羅非班的安全性仍需大樣本支持。有文獻報道在支架輔助栓塞中使用替羅非班仍然有一定比例的出血和栓塞事件發生[10]。為取得更好的效果，術中、術后替羅非班的給藥劑量還值得進一步探討。