克唑替尼對晚期非小細胞肺癌患者外周血清基質金屬蛋白酶9的影響

于永濤，佟 倜

（吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041）

非小細胞肺癌（NSCLC）[1]具有腫瘤細胞生長分裂較慢、擴散轉移相對較晚的臨床特征，但惡性程度高，多數患者發現時已處于中晚期，手術治療已不適宜[2－3]。對于Ⅲb/Ⅳ期患者，傳統化學治療（簡稱化療）方案主要為含鉑的兩藥聯合方案，可在一定程度上改善患者的生存期，但不良反應較大，患者生存質量差[4]。隨著分子遺傳學研究的不斷深入，NSCLC的治療取得了突破性進展。2003年第一個被發現可選擇性作用于表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors，EGFRTKIs）類靶向藥物吉非替尼批準上市，標志著腫瘤治療進入新紀元。克唑替尼（crizotinib）是口服型三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑，為小分子ATP模擬化合物，通過抑制間變性淋巴瘤激酶（ALK）信號通路活化發揮抗腫瘤活性[5]。本研究中回顧性分析了醫院收治的晚期NSCLC患者應用克唑替尼對腫瘤的抑制作用，以及對外周血清基質金屬蛋白酶9（MMP－9）的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：組織病理學或細胞學結果證實為Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC；經Ventana免疫組織化學或熒光原位雜交技術或實時熒光聚合酶鏈反應(RT－PCR)或二代測序法基因檢測ALK重排融合基因陽性，或ROS1基因重排檢測陽性。

納入標準：診斷明確；體力狀況（ECOG）評分0～2分，預計生存期大于6個月；根據實體瘤客觀療效評價標準(RECIST 1.1)至少有1個可測量病灶。患者自愿接受治療并簽署知情同意書；本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準實施。

排除標準：骨髓造血功能異常；重要臟器功能受損；妊娠或哺乳期女性。

病例選擇與分組：選擇醫院2015年至2016年收治的晚期NSCLC患者124例，根據患者診斷結果及個人意愿采用不同化療方案治療，并分為觀察組(70例)和對照組(54例)。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

觀察組患者口服克唑替尼膠囊（商品名賽可瑞，德國 Pfizer Manvfacturing Devtschland GmbH，進口藥品注冊證號 H20130078，規格為每粒250 mg），每次250 mg，每日2次，早晚定時服用。對照組患者靜脈滴注多西他賽注射液（商品名艾素，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20020543，規格為每支 0.5 mL ∶20 mg）化療，75 mg/m2，化療前1天口服地塞米松片每次8 mg，每日2次。兩組均以21 d為1個化療周期，化療2個周期。

1.3 觀察指標及療效評價標準

觀察指標：采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定患者治療前后血清MMP－9表達情況；采用生活質量評估量表（QOL）評價患者治療后生活質量改善情況。

2個療程后，參照世界衛生組織（WHO）制訂的RECIST 1.1 評價臨床療效[6]：完全緩解（CR），腫瘤實體完全消失，臨床癥狀及體征好轉，無新病灶發生；部分緩解（PR），腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小超過50%，轉移淋巴結無變化；穩定（SD），腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小不超過50%，增大不超過25%；進展（PD），治療后腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前增大超過25%。總緩解（RR）＝CR ＋PR。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者血清MMP－9表達情況及QOL量表評分比較（）

表3 兩組患者血清MMP－9表達情況及QOL量表評分比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。

組別MMP －9（pg/mL） QOL 量表評分(分)觀察組（n＝70）對照組（n＝54）治療前315.14 ± 31.63 318.70 ± 30.17治療后231.23 ± 20.45*＃294.31 ± 19.14*治療前4.41 ± 1.14 4.40 ± 1.12治療后3.38 ± 0.87*＃2.27 ± 1.01*

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

NSCLC一線治療藥物主要為鉑類藥物聯合其他類化療藥物，存在不良反應較多、易產生耐藥性等問題[7]。40%的NSCLC患者一線化療過程中出現病情進展及惡化，超過50%的患者在一線治療4個周期后出現病情進展[8]。靶向藥物為NSCLC患者開辟了新的治療方向。有調查顯示，我國接近1/3的肺癌患者具有明確的腫瘤驅動基因，相當一大部分的驅動基因具有明顯的排他性，對此類患者采用個體化的靶向藥物治療效果確切[6]。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變型NSCLC在亞洲人群中的比例最高，吉非替尼治療NSCLC，具有特異性高、安全性好等優勢[9]。首次接受吉非替尼治療療效較佳的絕大多數肺癌患者后期仍會復發，并對吉非替尼產生耐藥性，發生獲得性耐藥反應。獲得性耐藥的機制目前尚不十分明確，但可能與EGFR基因存在T790M突變相關[10]。目前，吉非替尼耐藥的處理策略主要為應用EGFR抑制劑和聯合或單用多靶點藥物，阻斷信號通路[11]。

ALK基因是繼EGFR基因后肺癌治療的又一驅動基因，克唑替尼是第一個ALK酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制c－Met激酶，破壞c－Met的信號轉導通路，抑制ALK融合基因，干預蛋白合成，抑制腫瘤細胞生長[12－13]。ALK融合基因發生于3% ～7%的NSCLC患者，常見于年輕、不吸煙的NSCLC患者，EGFR基因與ALK融合基因突變的發生一般互相排斥，但臨床也可見雙基因突變腺癌患者，聯合用藥對癥狀改善有一定效果[14]。克唑替尼的出現為ALK融合基因突變型患者帶來了曙光。臨床研究證實，對于該類亞型NSCLC患者的預后，克唑替尼治療客觀緩解率達60%，無進展生存期達8～10個月，總生存期延長[15－17]。此外，ALK融合基因突變患者腦轉移的發生概率大于基因未突變患者，PROFILE 1007臨床研究發現，ALK陽性NSCLC患者在入組治療時35%出現了腦轉移[18]，有部分研究探索了克唑替尼對NSCLC腦轉移患者的獲益。

本研究結果顯示，觀察組患者的總緩解率高于對照組，且治療期間的生活質量評分高于對照組（P＜0.05）。可見，從治療短期療效角度評定，克唑替尼對腫瘤細胞的增殖擴散無明顯抑制或逆轉作用，與傳統的化療藥物比較，對患者的生存質量影響較小。此外，本研究中觀察了兩組患者治療前后血清MMP－9的表達情況，試圖分析克唑替尼能否影響腫瘤細胞的浸潤及轉移過程。MMPs是人體內降解細胞外基質的主要酶，在各亞型中MMP－9相對分子質量最大，作用最強，能夠降解細胞外基質，使腫瘤細胞向遠處播散，可作為判斷臨床腫瘤細胞轉移的監測指標。MMP－9陽性率隨腫瘤細胞分化程度的降低而升高，其表達水平可作為NSCLC獨立的預后因素[19]。盡管ALK陽性NSCLC患者的獲益明顯，但有研究指出，接受克唑替尼治療的患者1～2年內會出現對克唑替尼耐藥，且中樞神經系統的復發進展較常見[20]。因此，后續研究應增加隨訪時間，觀察克唑替尼治療后患者中位生存期及耐藥性等指標的變化。

綜上所述，克唑替尼治療NSCLC短期療效良好，對患者的生存質量影響較小，可改善血清MMP－9的表達，利于延緩腫瘤細胞的侵襲、轉移，值得進一步研究。

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