超聲波的第二春即將到來

編譯 張薇薇

在多倫多的新寧研究所，醫(yī)生已經(jīng)開始使用聚焦超聲波，這種超生波是通過下圖中頭盔一樣的裝置進(jìn)行傳導(dǎo)的，目的是打通血腦屏障，使救命藥物輸送到腦部成為可能。

皮埃爾·居里（Pierre Curie）認(rèn)識了化學(xué)家瑪麗·斯克洛多夫斯卡（Marie Sklodowska），他們結(jié)婚后瑪麗成為居里夫人。居里放棄了他的物理學(xué)研究，加入到居里夫人的實(shí)驗(yàn)室，在這里他們發(fā)現(xiàn)了放射性物質(zhì)釙和鐳。而在這一切之前，居里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了壓電現(xiàn)象。他發(fā)現(xiàn)有些物質(zhì)，比如石英、某些鹽類和陶瓷制品，當(dāng)受到擠壓時(shí)會(huì)形成一種電荷，當(dāng)然了，這不是核能。但是，多虧有了壓電，美國軍隊(duì)才能在第一次世界大戰(zhàn)時(shí)期定位敵人的潛艇，數(shù)以千計(jì)的準(zhǔn)父母才能在第一時(shí)間見到他們寶貝的面容，也許很快它就有可能成為醫(yī)生治愈疾病的工具。

你現(xiàn)在可能已經(jīng)猜出來了，超聲波是靠壓電運(yùn)行的，當(dāng)電壓加到壓電晶體中時(shí)，會(huì)使它產(chǎn)生震動(dòng)發(fā)出聲波，當(dāng)返回的回聲轉(zhuǎn)化成電信號時(shí)，你就得到了諸如胎兒、潛艇的圖像。在過去的幾年里，這種低保真技術(shù)以某些不可思議的方式，已經(jīng)重塑了自己的形象。

研究人員正在努力讓病人的頭部戴上釋放超聲波的頭盔，以此來治療震顫和老年癡呆癥。他們也正利用低保真技術(shù)遠(yuǎn)程激活抗癌免疫細(xì)胞。一些新興企業(yè)正在設(shè)計(jì)口服膠囊和超聲振動(dòng)灌腸劑來把藥物注射到血液里。有一家公司甚至使用沖擊波來治療傷口。這些都是居里永遠(yuǎn)也想象不到的。

那么這項(xiàng)具有百年歷史的技術(shù)，究竟是如何演變出這些新的應(yīng)用呢？這要?dú)w功于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像的幫助以及大量的氣泡。中國南京的孫濤（音譯）作為一名交換生于2011年來到美國加州，并最終進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院的聚焦超聲實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)。這位27歲的電氣工程專業(yè)的畢業(yè)生，研究一種特殊的氣泡——充滿氣體的微氣泡，技術(shù)人員用于提高模糊不清的超聲影像對比度的微氣泡。原理是這樣的：經(jīng)過超聲波擠壓氣泡的氣芯，使它們突然四處亂飛撞擊細(xì)胞組織，以此產(chǎn)生更強(qiáng)的回聲。孫濤說:“我們發(fā)現(xiàn)微氣泡有更多的功能，如可以運(yùn)用化學(xué)原理設(shè)計(jì)它們的外殼從而改變其物理特性，然后給它們加上尋找細(xì)胞組織的標(biāo)記，我們甚至可以把藥物附著在微氣泡上面。”

大約在20年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)那些微氣泡可以做很多事情，它們可以打通血腦屏障，一些神經(jīng)性疾病諸如癲癇、老年癡呆和帕金森癥等之所以如此難以治愈，正是由于有一層不通透的膜，98%的藥物就是因?yàn)樗竭_(dá)不了腦部。但是如果你在血腦屏障區(qū)放置大量的微氣泡，然后用聚焦超聲波束撞擊它們，那么那些微小的球狀物就會(huì)開始震蕩，并不斷變大，直到長到8微米大小，之后就會(huì)像巫師的魔法一樣，血腦屏障的大門被打開——有那么幾個(gè)小時(shí)，那些剛好在血液里的藥物（如化療藥物或抗癲癇藥物）也都順勢溜了進(jìn)去。這聽起來不但很酷，而且一點(diǎn)也不讓人害怕。巨大的壓力會(huì)使那些氣泡產(chǎn)生劇烈爆炸，從而使血腦屏障遭受不可逆轉(zhuǎn)的破壞。

孫濤的研究就涉及這個(gè)領(lǐng)域，去年他研制了一種裝置，可以聽到里面氣泡的聲音以及它們的穩(wěn)定程度。當(dāng)他用儀器輸入超聲波時(shí)，如果進(jìn)行監(jiān)聽，那么他就有可能找到一個(gè)最佳聽音位置，在這里監(jiān)測血腦屏障何時(shí)打開，從而氣泡不再需要爆裂。2017年11月份，孫濤的團(tuán)隊(duì)成功地在老鼠身上驗(yàn)證了這種方法，并把他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

“從長遠(yuǎn)的觀點(diǎn)來看，我們想把它變成一種不需要特別復(fù)雜設(shè)備的方法，一種在任何醫(yī)生的辦公室里都能簡易操作的方法。”孫濤論文的共同作者、聚焦超聲波辦公室主任內(nèi)森·麥當(dāng)勞（Nathan McDannold）說。他與生物醫(yī)學(xué)物理學(xué)家?guī)炖瘴帧ずＤ釋帲↘ullervo Hynynen）一起發(fā)現(xiàn)了超聲血腦屏障破壞法。海尼寧正在多倫多的新寧研究所主持研究這個(gè)世界上第一例的臨床實(shí)驗(yàn)，測試該方法在老年癡呆病人身上的有效性。目前的技術(shù)需要病人戴上特制的超聲頭盔，然后躺在核磁共振儀里面，以確保聲束達(dá)到正確的位置。為了使治療方法得到更加廣泛的推廣，設(shè)備必須像醫(yī)院里推來推去的超聲推車一樣輕便易行。

最近科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，血腦屏障治療并不是唯一從超聲和微氣泡中獲益的案例。舉例來說，用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎以及其他炎癥性腸病的常見藥物是不容易被結(jié)腸吸收的，所以這些藥物經(jīng)常是通過灌腸導(dǎo)入，非常不方便，需要操作數(shù)小時(shí)之久。但是如果你把超聲波發(fā)送到結(jié)腸，你就能把這個(gè)過程縮短到幾分鐘。2015年，麻省理工學(xué)院工程師羅伯特·蘭格（Robert Langer）以及當(dāng)時(shí)的博士生卡爾（Carl）開拓性地利用美沙拉嗪加上每天一秒鐘的超聲波連續(xù)治療兩周，老鼠的結(jié)腸炎就被治愈。用這個(gè)方法，把大分子的胰島素遞送到豬體內(nèi)也同樣有效。

此后，這兩人繼續(xù)在一個(gè)叫作Sunno Bio的新公司里開發(fā)這項(xiàng)技術(shù)。Sunno Bio公司是由有“麻省理工學(xué)院技術(shù)加速器”之稱的引擎公司所支撐。2018年后半年，該公司打算把這項(xiàng)技術(shù)申報(bào)到食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以申請批準(zhǔn)用于人體實(shí)驗(yàn)。

超生儀把壓力波通過液體輸送到體內(nèi)，產(chǎn)生充滿氣泡的噴射流，能夠把上圖中那些微小的藥滴推送到周圍的組織中

Sunno Bio公司不是把這些人工制造的微氣泡注射進(jìn)去，而是利用超聲波在腸道環(huán)境中產(chǎn)生微氣泡。這些微氣泡就像噴射流，把液體里的東西一起推送到附近的組織中。除了這項(xiàng)秘密研究以外，Sunno Bio公司也正在致力于研究一種釋放超聲波的膠囊，這種膠囊能夠使胃里的胰島素發(fā)揮作用，因?yàn)橐葝u素在胃里很容易被分解消化，因此不能口服。但是卡爾說在用超聲波送進(jìn)血液里的分子種類中，他們必須找到分子大小的上限。他說:“我們不僅用小分子做了實(shí)驗(yàn)，還用生物制劑做了實(shí)驗(yàn)，我們已經(jīng)嘗試了用DNA和裸露的RNA做了實(shí)驗(yàn)，甚至還做了基因編輯實(shí)驗(yàn)，雖然聽起來可能缺乏研究深度，但它們都得到了有用的結(jié)果。”

2018年年初，卡爾和他的同事們利用超聲波遞送一小段RNA到患有大腸炎的老鼠體內(nèi)，這需要設(shè)計(jì)20毫米長的超聲棒，正好固定在它們的直腸內(nèi)。7天之后，炎癥蛋白的水平下降了7倍，癥狀已經(jīng)消失。

目前，在缺乏人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，利用基因編輯和RNA沉默機(jī)制進(jìn)行基因治療所面臨的遞送問題，認(rèn)為可以利用超聲波來解決有點(diǎn)言之過早，但是這些早期的動(dòng)物研究確實(shí)揭示出這項(xiàng)技術(shù)是完全可以用來在特定的組織內(nèi)治療遺傳病的。

然而，更讓人感興趣的是有可能利用超聲波遠(yuǎn)程控制基因工程細(xì)胞，這是加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程師王英曉（音譯，Peter Yingxiao Wang）領(lǐng)導(dǎo)的新研究承諾要做的工作。腫瘤學(xué)方面的最新熱點(diǎn)是設(shè)計(jì)免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞，使其更好地靶向殺死癌細(xì)胞。但是到目前為止，還沒有人發(fā)現(xiàn)一種方法能在不讓T細(xì)胞攻擊健康組織的情況下去追殺固態(tài)腫瘤。激活腫瘤附近的T細(xì)胞，而不激活其他組織的T細(xì)胞，就能解決這一問題。

王的團(tuán)隊(duì)在這個(gè)方向邁出了一大步，在他們所發(fā)表一篇文章里，他們證明了超聲波信號是如何轉(zhuǎn)變成一個(gè)遺傳信號的，那么秘訣是什么呢？那就是大量的微氣泡。這次他們把氣泡和一個(gè)特殊設(shè)計(jì)的T細(xì)胞表面蛋白偶聯(lián)在一起，這樣超聲波每次經(jīng)過的時(shí)候，氣泡就會(huì)擴(kuò)大和收縮，從而打開和關(guān)閉蛋白，讓鈣離子流進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，鈣離子最終將激活T細(xì)胞，從而激活一系列基因編碼的受體，指引著T細(xì)胞去攻擊腫瘤。

王說:“我們現(xiàn)在正致力于研究出一個(gè)探測裝置，增加另外一個(gè)受體，這樣我們就知道T細(xì)胞什么時(shí)候已經(jīng)在腫瘤區(qū)聚集，之后我們將使用超聲波把T細(xì)胞激活。”

居里夫人在居里去世的時(shí)候就已經(jīng)超越他了，她后來繼續(xù)贏得了另一個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這個(gè)讓她名聲大噪的發(fā)現(xiàn)——輻射——最終也奪走了她的生命，盡管在接下來的幾十年中，它拯救了如此多癌癥病人的生命。隨著超聲波的第二春的到來，也許她丈夫的第一個(gè)偉大發(fā)現(xiàn)也會(huì)如此。