探析環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對(duì)甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的影響及機(jī)制

李浩，曲鵬，逯曉波

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110122）

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）是指那些能改變生物體內(nèi)分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)以及功能的外源化合物，多具有擬雌激素樣作用，可對(duì)生物體的生長(zhǎng)發(fā)育、腫瘤發(fā)生和免疫系統(tǒng)的功能等產(chǎn)生多重影響，近年來(lái)其對(duì)人體的危害逐漸受到關(guān)注［1］。甲狀腺作為人和動(dòng)物體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中具有十分重要的作用，近幾十年來(lái)甲狀腺癌的發(fā)病率不斷升高，已成為頭頸部和內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤［2-3］。由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，因此EEDs與甲狀腺癌之間關(guān)系的研究備受關(guān)注。

1 甲狀腺癌及其流行病學(xué)現(xiàn)狀

甲狀腺作為人體最大的內(nèi)分泌腺體，最易發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，大多數(shù)甲狀腺癌原發(fā)于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，少數(shù)繼發(fā)于濾泡旁細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴組織以及其他部位的腫瘤［4］。甲狀腺癌常見(jiàn)的病理組織學(xué)類型包括乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀癌、未分化癌和髓樣癌，其中PTC、濾泡狀癌屬于分化型甲狀腺癌，約占所有甲狀腺癌的90%以上［5］。

La Vecchia等［2］對(duì)甲狀腺癌發(fā)病率和死亡率的一項(xiàng)全球性回顧分析顯示，根據(jù)國(guó)際癌癥中心2012年數(shù)據(jù)，全球男性甲狀腺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.9/10萬(wàn)，比2008年增長(zhǎng)了26.0%；全球女性甲狀腺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為6.1/10萬(wàn)，比2008年增長(zhǎng)了29.8%，甲狀腺癌已成為女性第8位常見(jiàn)的惡性腫瘤。全球范圍內(nèi)歐洲和北美地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率較高，亞洲地區(qū)較低；發(fā)病率較高的國(guó)家和地區(qū)有韓國(guó)、冰島、意大利、以色列、芬蘭、中國(guó)香港、加拿大、美國(guó)等，發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率普遍高于發(fā)展中國(guó)家［3］。根據(jù)亞洲不同國(guó)家1998至2002年甲狀腺癌發(fā)病率的研究資料顯示，亞洲不同國(guó)家和地區(qū)的發(fā)病率也不盡相同，其中韓國(guó)發(fā)病率最高，印度發(fā)病率最低［4］。其中韓國(guó)女性甲狀腺癌發(fā)病率達(dá)到89/10萬(wàn)，居全球首位。就種族而言，白種人和黑種人的甲狀腺癌發(fā)病率年增長(zhǎng)速度比亞洲人更快。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所收集的甲狀腺癌數(shù)據(jù)顯示，非裔拉美人的發(fā)病率年均增長(zhǎng)率最高，黑人次之，而亞裔和美印第安人相對(duì)偏低［5］。

根據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)近年來(lái)甲狀腺癌的發(fā)病率也明顯上升［6-7］，2012年我國(guó)人群的甲狀腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率達(dá)到2.8/10萬(wàn)，男女發(fā)病率之比約為 1∶3.3［2］，其中女性甲狀腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為4.4/10萬(wàn)，甲狀腺癌成為我國(guó)女性第9位最常見(jiàn)的惡性腫瘤。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)中國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率雖然低于全球平均水平，但也在逐年增長(zhǎng)，因此不容忽視。

2 甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素

雖然有研究認(rèn)為逐年增高的甲狀腺癌發(fā)病率與影像診斷技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)，但其病因?qū)W研究仍然值得關(guān)注。與大多數(shù)腫瘤一樣，甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展也是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。電離輻射是目前甲狀腺癌唯一明確的危險(xiǎn)因素，兒童或青少年時(shí)期暴露于電離輻射后甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加［8］。電離輻射主要來(lái)源于核電泄露或核武器爆炸產(chǎn)生的放射物以及醫(yī)護(hù)人員的職業(yè)暴露。一項(xiàng)針對(duì)日本原子彈爆炸幸存者患甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查顯示兒童或青少年期暴露于電離輻射的人群，成年以后發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)女性發(fā)病率高于男性。雖然原子彈爆炸幸存者輻射相關(guān)甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間而下降，但這種高風(fēng)險(xiǎn)仍然可以持續(xù)存在于暴露后至少五十年［8］。前蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站的核泄漏事故三十年后，在今白俄羅斯、烏克蘭和俄羅斯境內(nèi)受污染最嚴(yán)重地區(qū)的兒童或青少年中有近11 000例甲狀腺癌病例報(bào)道；烏克蘭和白俄羅斯暴露人群青春期和成年期自發(fā)性甲狀腺癌的發(fā)病率迅速增加，青少年P(guān)TC的發(fā)病率與放射線碘131（131I）暴露呈劑量依賴性增加的狀況可以持續(xù)數(shù)十年［9］。另有一項(xiàng)針對(duì)13 243名暴露隊(duì)列連續(xù)30年的隨訪顯示甲狀腺癌和良性甲狀腺疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與131I暴露劑量之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，即使在接觸電離輻射三十年后甲狀腺腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)依然持續(xù)升高［10］。

除此之外，國(guó)內(nèi)外甲狀腺癌在地區(qū)、性別和種族分布中所呈現(xiàn)的差異可推斷甲狀腺癌一些可能的危險(xiǎn)因素，如由中國(guó)腫瘤登記數(shù)據(jù)可知沿海地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率處于全國(guó)最高水平，提示環(huán)境因素（如碘攝入量）與甲狀腺癌發(fā)病之間存在關(guān)聯(lián)；人群中女性發(fā)病率顯著高于男性，提示雌激素可能是值得重點(diǎn)研究的甲狀腺癌病因；民族種族間發(fā)病率的差異提示遺傳因素可能在甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著一定作用［4］；EEDs在甲狀腺腫瘤患者與健康對(duì)照人群體內(nèi)含量的差異以及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均提示EEDs可能是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素［11-14］。

3 EEDs的種類及其與甲狀腺癌的關(guān)系

EEDs又稱內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)（endocrine disrupting chemicals，EDCs），亦稱環(huán)境雌激素［15］。其大多具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，分子量為150～400 kDa，具有與生物體內(nèi)正常激素相似的分子結(jié)構(gòu)和大小，常通過(guò)食物鏈進(jìn)入生物體內(nèi)富集，多數(shù)具有脂溶性，不易進(jìn)行生物降解。生物體擁有一個(gè)由甲狀腺、睪丸、卵巢等各種腺體參與構(gòu)成的復(fù)雜而精密的內(nèi)分泌系統(tǒng)，各種腺體通過(guò)分泌激素，進(jìn)入血液，經(jīng)過(guò)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)全身特定組織器官并與受體結(jié)合，調(diào)控生物體的生長(zhǎng)發(fā)育和全身功能。當(dāng)EEDs進(jìn)入生物體時(shí)可與內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生交互作用，通過(guò)多種機(jī)制干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常功能，如EEDs可模擬天然激素的功能與細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白受體結(jié)合形成復(fù)合物，影響基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯進(jìn)而影響細(xì)胞分裂、組織再生、代謝和免疫功能等［16-17］。有關(guān)人類雌激素致癌的唯一證據(jù)是己烯雌酚（DES）導(dǎo)致的非常罕見(jiàn)的陰道透明細(xì)胞癌。上世紀(jì)40至70年代初，人工合成雌激素藥物DES大規(guī)模用于預(yù)防孕婦流產(chǎn)，卻導(dǎo)致了許多服藥孕婦分娩的女嬰到青春期罹患罕見(jiàn)的陰道透明細(xì)胞癌，從此人們開(kāi)始關(guān)注EEDs的致癌潛能，其臨床應(yīng)用開(kāi)始在美國(guó)受到限制［18］。

EEDs按其來(lái)源可以分為天然和人工合成兩大類，天然的EEDs包括各種動(dòng)植物性雌激素和真菌性雌激素，人工合成的EEDs包括日化用品中的有機(jī)化合物，各種避孕藥物，殺蟲(chóng)劑，電子產(chǎn)品中的酚、苯胺、甲基苯以及烷基類物質(zhì)等［19-20］。據(jù)報(bào)道，從收集的120個(gè)室內(nèi)空氣和粉塵樣品中，有89種有機(jī)化學(xué)物質(zhì)被鑒定為EEDs，其中含量最豐富的是增塑劑鄰苯二甲酸酯（DEHP）、鄰苯基酚、4-壬基苯酚和4-叔丁基苯酚［21］。

EEDs常常作為激動(dòng)劑或拮抗劑影響甲狀腺激素的運(yùn)輸或效應(yīng)發(fā)揮，如有機(jī)氯可導(dǎo)致甲狀腺激素T4水平降低；多氯聯(lián)苯具有與甲狀腺激素特異性結(jié)合蛋白的高親和力，可損害T4的正常生理學(xué)功能；而暴露于增塑劑DEHP則會(huì)導(dǎo)致新生兒T4代謝障礙動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，暴露于不同形式DEHP的大鼠模型中可以檢測(cè)到甲狀腺的組織病理學(xué)損傷［22］。

多種環(huán)境化學(xué)污染物對(duì)甲狀腺具有損傷作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)美國(guó)婦女罹患甲狀腺疾病與血清中多溴二苯醚的含量呈正向關(guān)，表明多溴二苯醚可對(duì)甲狀腺產(chǎn)生影響，整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)十溴二苯醚可引起大鼠、小鼠的甲狀腺腫瘤［23］。另有體外實(shí)驗(yàn)研究顯示阻燃劑五溴二苯醚混合物DE-71可以抑制促甲狀腺激素刺激的人原代甲狀腺細(xì)胞甲狀腺球蛋白的釋放，同時(shí)也顯著抑制編碼甲狀腺球蛋白、甲狀腺過(guò)氧化物酶和促甲狀腺激素受體的mRNA的表達(dá)［24］。雙酚A（BPA）與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過(guò)程有關(guān)，不同細(xì)胞類型和模型系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明BPA可以靶向參與甲狀腺癌發(fā)展的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)［25］，促進(jìn)PTC細(xì)胞的增殖［26］，低劑量BPA不僅可以通過(guò)結(jié)合雌激素核受體（nER，包括ERα和ERβ）介導(dǎo)雌二醇樣作用，而且可以通過(guò)結(jié)合雌激素膜受體（mER，包括mERα和 GPR30）激活A(yù)KT/mTOR途徑，最終影響相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞BHP10-3的增殖［27］。在N-亞硝基二異丙醇（DHPN）和碘過(guò)量染毒的基礎(chǔ)上，BPA可顯著提高F344大鼠的甲狀腺癌易感性，研究還發(fā)現(xiàn)BPA暴露組大鼠ERα蛋白的表達(dá)上調(diào)可能與甲狀腺增生性病變的發(fā)生有關(guān)［28］。啟動(dòng)子報(bào)告基因測(cè)定顯示DEHP具有甲狀腺受體（TR）拮抗劑活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)急性暴露于DEHP會(huì)改變斑馬魚胚胎/幼魚體內(nèi)的甲狀腺激素含量，導(dǎo)致甲狀腺的內(nèi)分泌紊亂［29］，同時(shí)許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示DEHP具有包括生殖發(fā)育毒性、免疫毒性、胚胎毒性、肝臟毒性及致癌性在內(nèi)的多種毒性［30］。

4 EEDs影響甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

4.1 影響雌激素受體表達(dá) EEDs進(jìn)入生物體會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，發(fā)揮擬雌激素樣作用，增加體內(nèi)雌激素的實(shí)際負(fù)荷量，導(dǎo)致與雌激素相關(guān)的腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。EEDs可以通過(guò)雌激素受體（ER）介導(dǎo)經(jīng)典基因組和非基因組途徑發(fā)揮促進(jìn)生長(zhǎng)作用。nER位于核內(nèi)，有ERα和ERβ兩個(gè)亞型。ERα表達(dá)水平升高促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖，ERα激動(dòng)劑可以促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)；而ERβ表達(dá)水平升高可以促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞分化和誘導(dǎo)凋亡，ERβ激動(dòng)劑可以抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)抗凋亡蛋白Bax的表達(dá)［31］，因此當(dāng)ERβ表達(dá)下調(diào)時(shí)，甲狀腺細(xì)胞的增殖會(huì)顯著增加，但當(dāng)ERβ表達(dá)非常低、甚至無(wú)表達(dá)時(shí)，甲狀腺癌細(xì)胞ERα的表達(dá)則會(huì)上調(diào)，這表明ERα和ERβ對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖存在相反的效應(yīng)。

Chen等［32］研究表明，PTC細(xì)胞中有 ERα和ERβ的表達(dá)，但ERα、ERβ在甲狀腺癌組織中的表達(dá)存在組織、年齡及性別差異。ERα在PTC患者中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于健康對(duì)照和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者。在PTC患者中，絕經(jīng)前女性ERα表達(dá)明顯比絕經(jīng)后女性和各年齡段男性高。Liu等［33］研究表明，ERβ在甲狀腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于甲狀腺正常組織，這種差異在分化差和未分化甲狀腺癌中更為顯著。在育齡期（18～45歲）女性PTC患者中，ERβ1表達(dá)比同年齡段男性低（P＜0.05），而ERβ2表達(dá)則相反（P＜0.05），這在一定程度上可以解釋育齡期女性PTC患病率高的問(wèn)題［34］。

mER包括經(jīng)典核受體的膜性成分以及近年新發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體1（GPER1），又稱為GPR30。mER通過(guò)結(jié)合雌激素可以促進(jìn)酪氨酸受體激酶（TRKA）的染色體重排，引起RET/PTC和BRAF基因突變，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路。GPER1可以活化ERK信號(hào)通路，介導(dǎo)非基因組效應(yīng)，激活細(xì)胞內(nèi)快速信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［35］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌細(xì)胞中有GPER1的表達(dá)［36］。Tang等［37］研究發(fā)現(xiàn)GPER1蛋白表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期有關(guān)，而與組織學(xué)亞型、性別、年齡無(wú)關(guān)。實(shí)時(shí)定量RT-PCR結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，PTC細(xì)胞中GPER1的mRNA和蛋白表達(dá)水平高于甲狀腺正常組織和結(jié)節(jié)性增生組織，GPER1的mRNA表達(dá)水平與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC細(xì)胞中表達(dá)水平更高。

4.2 干擾細(xì)胞的有絲分裂 Golub等［38］研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的BPA誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生可能與它們損傷細(xì)胞DNA、干擾細(xì)胞有絲分裂有關(guān)。BPA可以干擾細(xì)胞有絲分裂過(guò)程，抑制微管聚合，誘導(dǎo)多個(gè)微管成核位置從而形成多個(gè)微管組織中心和多極紡錘體，引起細(xì)胞的多極分裂和染色體的不等分布，導(dǎo)致非整倍體形成。流行病學(xué)調(diào)查顯示，PTC患者組尿BPA濃度顯著高于健康對(duì)照組，提示高尿BPA濃度與患PTC有關(guān)［39］，同時(shí)暴露于BPA的不同年齡結(jié)構(gòu)的人類和野生動(dòng)物，甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［40］。

4.3 引起表觀遺傳改變 大多數(shù)EEDs并非通過(guò)引起靶基因結(jié)構(gòu)序列的改變發(fā)揮作用，而是通過(guò)誘導(dǎo)靶基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化和組蛋白修飾改變等表觀遺傳調(diào)控機(jī)制進(jìn)而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而發(fā)揮其毒性作用，影響生物體的生長(zhǎng)發(fā)育等諸多過(guò)程。大多數(shù)EEDs具有外源性雄激素受體拮抗劑或雌激素受體激動(dòng)劑的作用，長(zhǎng)期暴露于EEDs可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子引起靶基因表觀基因型的改變，從而使機(jī)體對(duì)化合物誘導(dǎo)的內(nèi)分泌相關(guān)的惡性腫瘤或代謝紊亂綜合征的易感性增強(qiáng)［41］。

4.4 影響腫瘤的缺氧微環(huán)境 缺氧是實(shí)體腫瘤進(jìn)展過(guò)程中一個(gè)重要的階段，在實(shí)體腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，癌細(xì)胞增殖迅速，導(dǎo)致新生血管網(wǎng)未能快速形成或存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，引起腫瘤微環(huán)境的氧供不足，使得代謝廢物堆積，引起腫瘤新生血管的壞死［42］。在組織微環(huán)境缺氧的情況下，缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）常可以誘導(dǎo)多種基因轉(zhuǎn)錄參與到腫瘤血管生成的過(guò)程中，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［43］。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α常常在甲狀腺未分化癌或產(chǎn)生治療抵抗的腫瘤患者組織中高表達(dá)，且與VEGF表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示HIF-1α表達(dá)可能是影響甲狀腺癌預(yù)后的重要因素之一［44］。同時(shí)Tafani等［45］研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α可以通過(guò)上調(diào)ERα的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程。

綜上所述，隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)于EEDs致癌機(jī)制研究的逐步開(kāi)展，EEDs的甲狀腺腫瘤的致癌機(jī)制正被逐漸揭示，但其具體機(jī)制的研究目前仍處在初級(jí)階段，需要科研人員進(jìn)一步探討其導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的具體信號(hào)通路。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到EEDs對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的破壞作用，并開(kāi)始通過(guò)立法和技術(shù)更新限制、淘汰部分污染嚴(yán)重的EEDs，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)人與自然和諧發(fā)展的美好畫卷將展現(xiàn)在人類面前。

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前期研究表明，CRM1可能為L(zhǎng)FS-01的作用靶點(diǎn)之一[15]。本研究進(jìn)一步檢測(cè)了套細(xì)胞淋巴瘤JeKo-1細(xì)胞株中，LFS-01對(duì)CRM1功能及表達(dá)量的影響。如圖1C所示，6.0 μmol/L以上濃度的LFS-01處理24 h能夠明顯降低CRM1蛋白的表達(dá)水平（P＜0.01）。然而通過(guò)RNAseq分析發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L LFS-01提高了CRM1的mRNA水平（以FPKM值標(biāo)準(zhǔn)化）（圖1D，P＜0.01）。這兩個(gè)結(jié)果并不矛盾，因?yàn)榈鞍姿降淖兓饕珊铣珊徒到鈨煞矫鏇Q定，這一現(xiàn)象很可能說(shuō)明LFS-01作用加快了CRM1的降解。

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