多西環(huán)素治療早期梅毒效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

丑麗新，茅旭，張瑩

（1.遼寧省基礎(chǔ)教育教研培訓(xùn)中心，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室）

CHOU Lixin1， MAO Xu2*， ZHANG Ying2*

（1.Liaoning Research and Training Center for Basic Education，Shenyang 110034，China；2.Department of Epidemiology，Shenyang Medical College）

梅毒（syphilis）是由梅毒螺旋體引起的系統(tǒng)性疾病。為指導(dǎo)治療及隨訪，將梅毒分成三期：一期梅毒（如感染部位潰瘍或硬下疳）、二期梅毒（包括但不僅限于皮疹、皮膚黏膜病變及淋巴結(jié)病變）和三期梅毒（如心臟病變或樹膠腫）［1］。缺乏臨床表現(xiàn)，僅血清學(xué)檢查陽(yáng)性的梅毒螺旋體感染稱潛伏梅毒，感染期在1年內(nèi)稱為早期潛伏梅毒，其余的稱為晚期潛伏梅毒或分期未明的潛伏梅毒［1］。神經(jīng)梅毒可以出現(xiàn)在梅毒的各期。早期神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有顱神經(jīng)功能障礙、腦膜炎、卒中、精神狀態(tài)的急性改變及聽力、視力異常；晚期神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（如三期梅毒）出現(xiàn)在感染后10～30年內(nèi)［1］。因此，有效治療早期梅毒意義重大。

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）、美國(guó)CDC和世界衛(wèi)生組織WHO的推薦方案均為青霉素治療，劑量、療程取決于梅毒的分期和臨床表現(xiàn)，其他抗生素尚無(wú)確認(rèn)的療效［2］。由于青霉素常見的過(guò)敏現(xiàn)象及其嚴(yán)重后果、非真正皮試過(guò)敏（如皮試液中的雜質(zhì)、皮膚劃痕癥等）的混淆、脫敏療法在我國(guó)尚難應(yīng)用等因素，使其用藥范圍受限；口服制劑因療效不穩(wěn)定不建議用于臨床；針劑給藥限制了其在無(wú)注射條件下的使用，使得青霉素治療早期梅毒難以被廣泛推廣，因此尋找療效和安全性相當(dāng)?shù)那嗝顾靥娲幬铮?］尤為迫切。

本研究針對(duì)四環(huán)素類的多西環(huán)素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為選擇替代藥物治療青霉素過(guò)敏的早期梅毒患者提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索2006年1月至2017年3月發(fā)表在PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)里關(guān)于多西環(huán)素治療早期梅毒的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：早期梅毒、多西環(huán)素、芐星青霉素、臨床療效、安全性；英文檢索詞包括：early syphilis、doxycycline、efficacy、security、benzathine penicillin。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)語(yǔ)言為中英文；（2）文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間：2006年1月至2017年3月；（3）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)中含有“隨機(jī)分組”的具體描述，且選擇的研究對(duì)象有明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，組間均衡性較好；（4）根據(jù)診斷治療指南標(biāo)準(zhǔn)［1］確定的早期梅毒患者；（5）療程與臨床觀察時(shí)間≥1周；（6）報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)，研究結(jié)局指標(biāo)為：①治愈率（治療6～24個(gè)月后RPR轉(zhuǎn)陰）（RPR為快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)）；②有效率（治療6～24個(gè)月后RPR轉(zhuǎn)陰或滴度下降≥4倍視為有效，否則判定為無(wú)效）；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)語(yǔ)言非中英文；（2）重復(fù)文獻(xiàn)；（3）單純描述性研究，綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)，無(wú)相關(guān)研究數(shù)據(jù)或不能提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）藥物應(yīng)用于動(dòng)物的相關(guān)實(shí)驗(yàn)；（5）合并有其他疾病的研究；（6）患者為未確診的早期梅毒患者或其他時(shí)期的梅毒患者；（7）無(wú)明確療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（8）中醫(yī)或中西醫(yī)聯(lián)合治療早期梅毒方法不予考慮；（9）非芐星青霉素的其他青霉素類藥物。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 在選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)中按檢索策略檢索相關(guān)文獻(xiàn)，再根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將非隨機(jī)對(duì)照研究，非芐星青霉素為對(duì)照的研究，數(shù)據(jù)不全、重復(fù)文獻(xiàn)、療程小于1周和結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)剔除。當(dāng)排除意見不一致時(shí)，最終由通訊作者決定。提取的資料包括：作者、發(fā)表時(shí)間、治療與對(duì)照藥物、治療例數(shù)、RPR轉(zhuǎn)陰例數(shù)、有效例數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)估量表和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.3中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。從隨機(jī)分組方法，盲法的使用，失訪與退出的處理進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)分在1～2分之間的研究，認(rèn)為其研究質(zhì)量偏低；評(píng)分在3～5分之間的研究，認(rèn)為其研究質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。因?yàn)樘崛〉奈墨I(xiàn)數(shù)據(jù)分類屬于計(jì)數(shù)資料，所以選用計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)模型，分別計(jì)算各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的率差（RD）及95%可信區(qū)間（95%CI）；合并效應(yīng)量的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)和I2進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)P＞0.1，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 760篇，經(jīng)文獻(xiàn)篩選和剔除后，共納入文獻(xiàn)6篇，其中英文1篇，中文5篇，共計(jì)1 447例成年早期梅毒患者，其中多西環(huán)素組439例，芐星青霉素組1 008例。各研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖1。其中，各種偏倚選項(xiàng)都處于低風(fēng)險(xiǎn)水平。

2.3 多西環(huán)素和芐星青霉素的療效評(píng)價(jià) 將目前治療早期梅毒的首選治療藥物芐星青霉素作為對(duì)照組（Control），多西環(huán)素作為試驗(yàn)組（Experimental），用治愈率和有效率作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)Meta分析計(jì)算其合并RD值及其95%CI，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感性分析。

2.3.1 治愈率 對(duì)多西環(huán)素的治愈率進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.73，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型對(duì)RD值進(jìn)行合并分析，合并RD=-0.01（95%CI：-0.06～0.03）（P=0.55），結(jié)果表明多西環(huán)素治療早期梅毒患者的治愈率與芐星青霉素?zé)o顯著差異，見圖2。通過(guò)RevMan軟件繪制的漏斗圖呈現(xiàn)對(duì)稱分布，偏倚小，不存在發(fā)表偏倚。經(jīng)過(guò)逐一剔除每個(gè)研究，進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)其結(jié)果影響不大，表明治愈率Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)分結(jié)果

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

圖2 多西環(huán)素與芐星青霉素治療早期梅毒的治愈率RD比較的森林圖

2.3.2 有效率 對(duì)多西環(huán)素的有效率進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.65，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型對(duì)RD值進(jìn)行合并分析，合并RD=-0.00（95%CI：-0.04～0.03）（P=0.75），結(jié)果表明多西環(huán)素治療早期梅毒患者的有效率與芐星青霉素?zé)o顯著差異，見圖3。通過(guò)RevMan軟件繪制的漏斗圖呈現(xiàn)對(duì)稱分布，偏倚小，不存在發(fā)表偏倚。通過(guò)逐一剔除每個(gè)研究，進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)其結(jié)果影響不大，表明有效率Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 多西環(huán)素與芐星青霉素治療早期梅毒的有效率RD比較的森林圖

2.4 多西環(huán)素和芐星青霉素的安全性評(píng)價(jià) 對(duì)多西環(huán)素的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，由于Li等［4］的文獻(xiàn)中沒有觀察不良反應(yīng)，所以采用其他5項(xiàng)研究中的不良反應(yīng)觀察結(jié)果進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.09，I2=50%，采用固定效應(yīng)模型對(duì)RD值進(jìn)行合并分析，合并RD=0.01（95%CI：-0.02～0.03）（P=0.53），結(jié)果表明多西環(huán)素治療早期梅毒患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與芐星青霉素?zé)o顯著差異，見圖4。通過(guò)RevMan軟件繪制的漏斗圖呈現(xiàn)對(duì)稱分布，偏倚小，不存在發(fā)表偏倚。通過(guò)逐一剔除每個(gè)研究，進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)其結(jié)果影響不大，表明不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

圖4 多西環(huán)素與芐星青霉素治療早期梅毒的不良反應(yīng)發(fā)生率RD比較的森林圖

3 討論

多西環(huán)素屬四環(huán)素類藥物，迄今為止，尚未見到梅毒螺旋體對(duì)四環(huán)素類抗生素耐藥的報(bào)道。另外，多西環(huán)素治療合并HIV的神經(jīng)梅毒也有較好的療效［10］，是治療梅毒比較理想的備選藥物。

本研究從眾多的相關(guān)研究中，篩選出臨床研究上公認(rèn)的最佳試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)——隨機(jī)對(duì)照研究作為研究對(duì)象，納入的研究是2010至2016年國(guó)內(nèi)外期刊公開發(fā)表的、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的、不存在發(fā)表偏倚的、Jadad評(píng)分在3～4分之間的較高質(zhì)量的臨床研究，從治愈率、有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率入手，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了多西環(huán)素在治療早期梅毒時(shí)與首選藥物芐星青霉素之間的各種差異。研究結(jié)果顯示：所有評(píng)價(jià)指標(biāo)的率差均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其療效和安全性與芐星青霉素相當(dāng)。本研究證據(jù)表明：多西環(huán)素可以作為青霉素過(guò)敏的早期梅毒患者的替代治療藥物，這為梅毒治療提供了近五年的循證依據(jù)。

本研究的不足之處：納入文獻(xiàn)的樣本量雖然達(dá)到近1 500例，但是多西環(huán)素使用者的樣本量小于500例，而芐星青霉素使用者的樣本量大于1 000例，如果在樣本量相同的情況下進(jìn)行研究，其療效和安全性相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論是否會(huì)改變，這個(gè)假設(shè)值得進(jìn)一步循證研究。另外，納入的文獻(xiàn)未明確提出采用合理的盲法，無(wú)法消除研究者的選擇性偏倚。因此，還需要繼續(xù)收集多西環(huán)素治療早期梅毒的高質(zhì)量臨床研究，不斷地驗(yàn)證本研究得出的證據(jù)結(jié)論。

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