半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的關系及其機制

張雷，汪庚明，劉學剛

（1.蚌埠醫學院第一附屬醫院胸外科，安徽 蚌埠 233000；2.放療科）

由于環境污染、不良的生活飲食習慣、人口老齡化等多種因素，我國已成為癌癥發病和死亡大國。侵襲和轉移是癌癥患者復發及死亡的重要原因。因此，闡明惡性腫瘤轉移的分子機制，對腫瘤的轉移進行預測、診斷及預后判斷等是惡性腫瘤研究的關鍵內容。多項研究表明，半乳糖凝集素-1（Galectin-1）的異常表達在腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移及腫瘤免疫逃逸等方面發揮一定的作用，并很有可能成為抗腫瘤轉移及腫瘤治療的新作用靶點。本文就Galectin-1與惡性腫瘤相關性的研究進展進行綜述。

1 Galectin-1的結構及表達

Galectins存在于從線蟲、海綿到哺乳動物等各種動物體內，含有一個或兩個糖識別域，其2個重要特點是特有的氨基酸序列和對β-半乳糖苷的親和性［1］。目前將哺乳動物的Gal按序號命名。Galectin-1是最早發現的Gal家族成員，由定位在染色體22q13.1的單基因LSGALS1所編碼，結構簡單，只有一個CRD，常以二聚體的形式存在并發揮作用［2］。已經從人、牛、大鼠、小鼠、雞和電鰻中確定了Galectin-1的完整氨基酸序列，該序列是高度同源的，尤其是在人類和大鼠、小鼠之間，135個氨基酸中同源性高達90%（圖1）。

圖1 人、牛、大鼠、小鼠的Galectin-1氨基酸序列比對

Galectin-1在許多正常組織中表達，包括骨骼、肌肉、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、腎臟、皮膚、小腸、胎盤，在中樞和周圍神經系統中同樣可檢測出Galectin-1的表達［2］。在胸腺上皮細胞、內皮細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、纖維母細胞等細胞中也有Galectin-1的表達［3］。Galectin-1也在許多腫瘤組織中呈高表達，如牙齦鱗狀細胞癌［4］、甲狀腺癌［5］、乳腺癌［6-8］、肺癌［9-10］、食管癌［11］、肝癌［12-13］、膀胱癌［14-15］、大腸癌［16-19］、胃癌［20-22］、卵巢癌［23］、前列腺癌［24-25］、膠質細胞瘤［26-27］、黑色素瘤［28-29］等，并且其與腫瘤的發生、發展、黏附等過程密切相關。

2 Galectin-1與惡性腫瘤的關系

2.1 Galectin-1 與頭頸部腫瘤 Chang等［30］研究顯示，過表達Galectin-1的鼻咽癌患者較非過表達者表現出更強的腫瘤侵襲性，且疾病特異性生存率和無遠處轉移生存率明顯降低，多因素分析表明，Galectin-1的過表達是獨立預后因素。Galectin-1的過表達可能預示患者有較高的遠處轉移風險，提示患者需及時進行輔助性的全身治療。Noda等［4］的研究結果顯示，在牙齦鱗狀細胞癌中Galectin-1的表達與T細胞浸潤、CD3+和CD8+T細胞凋亡顯著相關；同時，Galectin-1的表達也與淋巴結轉移、腫瘤分化程度和總生存率明顯相關；結果說明Galectin-1在牙齦鱗狀細胞癌的細胞免疫逃逸中起重要作用，可能成為牙齦鱗狀細胞癌臨床病理預后的標志物。Salajegheh等［5］的研究顯示，32%的原發性甲狀腺乳頭狀癌中有Galectin-1的過表達，53%的淋巴結轉移性甲狀腺乳頭狀癌中Galectin-1蛋白的表達顯著增加，這說明Galectin-1的過表達在甲狀腺乳頭狀癌的臨床進展中起重要作用。

2.2 Galectin-1與乳腺癌 Zhu等［8］研究顯示，與正常成纖維細胞相比，從人乳腺腫瘤組織中分離出的成纖維細胞（Carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）Galectin-1表達水平較高；敲除CAFs中的Galectin-1基因可顯著抑制CAFs介導的乳腺癌細胞遷移和侵襲能力。因此，Galectin-1可能成為乳腺癌治療的一個潛在的新靶點。Dalotto-Moreno等［31］報道了Galectin-1的陽性率與乳腺癌的腫瘤分級呈正相關，沉默Galectin-1基因的轉移性小鼠乳腺癌模型明顯地抑制了腫瘤的生長，肺轉移瘤的數量也明顯減少。Salatino［32］等研究也發現沉默Galectin-1基因的乳腺癌模型抑制了腫瘤的生長并阻礙了肺轉移。

2.3 Galectin-1與胸部腫瘤 張卉等［11］利用脂質體2000將Galectin-1 siRNA轉染食管鱗癌EC9706細胞，結果顯示Galectin-1 siRNA組與未處理組及對照siRNA組相比，Galectin-1 siRNA組中Galectin-1蛋白和mRNA的表達均顯著下調，Galectin-1表達下調能將食管癌EC9706細胞周期靜止在G0/G1期，并能明顯降低食管鱗癌EC9706細胞的遷移。白玉等［33］的研究具有相似的結果。Zhou等［34］報道了同一肺腺癌患者中CD133+腫瘤細胞中Galectin-1蛋白的表達明顯高于CD133-的腫瘤細胞；將CD133-的癌細胞過表達Galectin-1，而下調CD133+癌細胞中的Galectin-1，結果發現，過表達Galectin-1能促進CD133-細胞侵襲，而Galectin-1下調表達則抑制CD133+腫瘤細胞的增殖、克隆形成及侵襲；血循環中Galectin-1的蛋白水平與患者總體生存率呈負相關，而與患者的淋巴結轉移呈正相關。這些結果均提示Galectin-1在腫瘤的發生、發展、侵襲中起著重要的作用，可以作為肺腺癌治療的潛在靶點。多項研究均表明，Galectin-1的高表達促進了非小細胞肺癌的進展［9，10，35-36］。

2.4 Galectin-1 與腹部腫瘤 Zhang等［37］的研究中，Galectin-1的高表達促進了肝細胞癌的進展及對索拉非尼（sorafenib）的耐藥；Galectin-1上調了 αvβ3-integrin的表達，導致 Akt活化；此外，Galectin-1過表達可通過激活PI3K/Akt信號級聯反應誘導肝細胞癌上皮-間質轉化；并且，臨床上Galectin-1的過表達與肝細胞癌不良預后相關。Su等［12］的研究發現Galectin-1能夠導致對順鉑治療的化療耐藥性，通過抑制劑抑制Galectin-1可顯著增強順鉑的抗肝癌效應。Tang等［39］發現胰腺癌組織中Galectin-1的表達較正常胰腺組織高，Galectin-1在低分化的胰腺癌細胞表達量最高，在分化良好的胰腺癌細胞中表達量低，且與腫瘤大小、淋巴結轉移、分化程度和UICC分期相關，Galectin-1呈高表達的患者生存期短。Sheng等［19］的研究顯示，Galectin-1在癌周、腺瘤和結直腸癌組織中表達逐步增加，Galectin-1主要表達在癌旁組織和結腸癌組織的細胞外基質，而在結腸上皮細胞幾乎沒有被檢測到，Galectin-1的過表達在結直腸癌中從Dukes A到D期也是逐步增加的。朱曦齡等［40］認為，Galectin-1參與了大腸癌的發生、發展過程，可能與大腸癌的浸潤、分化程度及淋巴結轉移有一定的相關性。Chen等［41］的結果顯示，Galectin-1蛋白的表達與胃癌患者腫瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移相關，Kaplan-Meier生存分析顯示高表達Galectin-1患者預后較差；多因素分析顯示Galectin-1是影響胃癌患者總生存率的獨立預后因素。

2.5 Galectin-1與婦科腫瘤 Chen等［23］的研究顯示，在非轉移性和轉移性上皮性卵巢癌（EOC）患者血清中Galectin-1表達存在顯著差異；復發患者血清中Galectin-1表達增加，而行腫瘤細胞減滅術后其表達下降；在晚期EOC中，Galectin-1在癌周基質中表達明顯增高；結果表明，Galectin-1可能在EOC的進展中發揮作用，且與預后不良相關，可能是EOC患者一個新的預后和進展的生物標志物。Punt等［42］則認為宮頸癌腫瘤細胞中Galectin-1的高表達與腫瘤侵襲相關，可能需接受術后放療，且預后不良。

2.6 Galectin-1 與其它腫瘤 Laderach 等［25］研究發現，半乳糖凝集素中Galectin-1在前列腺癌組織中表達最豐富，且在疾病進展過程中表達顯著上調；沉默前列腺癌細胞中Galectin-1可以減少腫瘤血管生成，結果表明Galectin-1在前列腺癌進展和腫瘤血管生成過程中發揮重要作用，可作為前列腺癌抗血管生成的治療靶點。Mathieu等［43］的研究顯示Galectin-1mRNA和蛋白在晚期黑色素瘤病變中表達更高，敲除Galectin-1的黑色素瘤荷瘤小鼠模型生存率明顯增加。Yazawa等［28］研究發現Galectin-1配體在發育不良痣、原發性和轉移性黑色素瘤中表達豐富，Galectin-1與配體結合可抑制抗腫瘤免疫反應及血管生成從而影響黑色素瘤的發展。

3 Galectin-1參與惡性腫瘤進展的相關機制

3.1 Galectin-1與腫瘤的發生 如上所述，Galectin-1在多種腫瘤的發生、發展、侵襲中發揮重要作用。Banh等［44］認為，Galectin-1在小鼠Lewis肺癌細胞生長中發揮重要作用。Galectin-1可誘導多種惡性腫瘤細胞增殖。Zhu等［8］的研究顯示Galectin-1通過上調MMP-9的表達激活CAFs，從而促進乳腺癌細胞轉移。Chong等［20］的研究顯示Galectin-1誘導上皮-間質轉化，進而導致胃癌細胞的遷移和侵襲。

3.2 Galectin-1與腫瘤血管新生 血管生成是指在已存在的微血管床上芽生出新的以毛細血管為主的血管系統的過程。Tang［22］等認為Galectin-1的高表達會加速腫瘤的生長，促進血管新生，而敲除Galectin-1基因則有顯著的抑制作用。Storti等［45］發現在抑制了Galectin-1表達的骨髓瘤細胞中，促血管生成基因表達下調，而抗血管生成基因表達上調，抑制Galectin-1的小鼠模型腫瘤負荷及微血管密度顯著降低。

3.3 Galectin-1與腫瘤細胞的黏附 細胞黏附是指在細胞識別的基礎上，同類細胞發生聚集形成細胞團或組織的過程。Galectin-1可以和細胞膜表面參與信號識別的半乳糖苷結合，它可能通過該途徑調節腫瘤細胞與細胞外基質間或相鄰腫瘤細胞間的黏附能力。Manzi等［38］報道，通過熒光顯微鏡觀察可發現Galectin-1促進了肝竇內皮細胞糖鏈相關的異型黏附。此外，Galectin-1可以通過整合素、橋聯蛋白質、糖依賴途徑等調節其它惡性腫瘤細胞的黏附能力［46］。

3.4 Galectin-1與腫瘤免疫逃逸 腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖的現象。Galectin-1可以通過誘導血管生成和促進活化的T細胞凋亡，促進腫瘤的免疫逃逸，從而促進腫瘤生長［4］。Bu等［47］研究發現，Galectin-1 可通過將核酸內切酶G和凋亡誘導因子從線粒體轉移至細胞核，從而調控T細胞凋亡。Tang等［39］研究顯示，胰腺癌細胞中Galectin-1的表達較正常胰腺細胞中高，并且胰腺癌細胞與T細胞共培養后可誘導更高水平的T細胞凋亡，較正常胰腺細胞相比，胰腺癌細胞可激活線粒體凋亡通路中的caspase-9和caspase-3，刺激Th2細胞因子分泌IL-6、IL-10，并降低Th1細胞因子的分泌TNF-β和IFN-γ。

綜上所述，Galectin-1在許多腫瘤組織中呈高表達，并與腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移等過程密切相關。測定血清中Galectin-1的表達水平可以用來監測腫瘤的進展及其對藥物治療的敏感性。目前，Galectin-1在腫瘤生物學行為中的作用機制并不十分明確。對Galectin-1的腫瘤生物學特性及其機制的深入研究，將有助于將其作為新的靶點用于治療惡性腫瘤。

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（毛亞萍編輯）