阿立哌唑、奧氮平、利培酮治療兒童青少年精神分裂癥的效果比較

段俠霞 賀瑞峰 張燕 楊金宇 劉麗娜 郭炫

[摘要]目的 比較阿立哌唑、奧氮平、利培酮治療兒童青少年精神分裂癥患者的效果。方法 選取西安市精神衛生中心兒少心理科2015年9月～2017年7月的86例住院患者，隨機分為阿立哌唑組（29例）、奧氮平組（29例）和利培酮組（28例），分別給予阿立哌唑、奧氮平和利培酮。于治療前和治療6周后采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）和副反應量表（TESS）評價各藥物療效與安全性，并在治療前后檢測患者血清催乳素（PRL）水平。結果 三組患者藥物治療后的PANSS評分均明顯下降，差異有統計學意義（P<0.01）。阿立哌唑組患者治療后的PRL水平無明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）。奧氮平組和利培酮組治療后PRL水平均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.01）。三組患者治療過程中的TESS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 三種藥物對兒童青少年精神分裂癥患者都有顯著療效，奧氮平和利培酮使患者的PRL水平明顯升高。

[關鍵詞]兒童青少年；精神分裂癥；抗精神病藥；血清催乳素；阿立哌唑；奧氮平；利培酮

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）2（a）-0008-04

[Abstract]Objective To compare the efficacy of Aripiprazole，Olanzapine and Risperidone in the treatment of children and adolescents with schizophrenia.Methods 86 patients with schizophrenia in the Department of Child and Adolescent Psychology in Xi′an Mental Health Center from September 2015 to July 2017 were selected as the research objects，the patients were randomly divided into the Aripiprazole group （29 cases），the Olanzapine group （29 cases） and the Risperidone group （28 cases），Aripiprazole，Olanzapine and Risperidone were given respectively.The efficacy and safety of each drug were evaluated by positive and negative symptoms scale （PANSS） and the test and error support system （TESS） before treatment and after 6 weeks treatment，and serum prolactin （PRL） levels were detected at the same time.Results The PANSS scores of the three groups were significantly lower after the treatment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.There was no significant change in PRL level after treatment in patients in the Aripiprazole group，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.The PRL levels of the Olanzapine group and the Risperidone group were significantly higher after treatment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.There was no statistically significant difference in rhe TESS score between the three groups （P>0.05）.Conclusion Three drugs show similar efficacy in the treatment of schizophrenia in children and adolescents，but Olanzapine and Risperidone treatment can significantly increase serum PRL levels.

[Key words]Children and adolescents；Schizophrenia；Ant-ipsychotic drugs；Serum prolactin；Aripiprazole；Olanzapine；Risperidone

兒童青少年時期是人體生長發育逐漸成熟的時期，也是自身特質、生活狀況和生活態度變化最大的一個時期[1]。近年來，兒童青少年精神分裂癥患者的數量急劇增長。其發病年齡主要在13～17歲，發病率約為0.5%[2]。目前非典型抗精神病藥已逐漸成為精神分裂癥治療的一線用藥，而非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者催乳素（PRL）水平的影響，也已經引起廣大臨床工作者的重視[3-4]。

PRL是一種由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質激素，主要生理作用是促進乳腺發育生長，刺激和維持泌乳功能，還有刺激卵泡促黃體生成素（LH）受體生成等作用。高PRL血癥系指由內外環境因素引起的，以PRL升高（男性>15.98 ng/ml、女性>23.03 ng/ml、絕經后婦女>19.27 ng/ml）、閉經、溢乳、無排卵和不孕為特征的綜合征[5]，主要的臨床表現為女性會出現月經周期紊亂、溢乳、多毛、骨質疏松、閉經、不孕等；男性則會出現陽萎、乳房發育、精子發育障礙導致不育等[6]。目前有大量文獻報道指出，抗精神病藥對成年患者的PRL水平有一定影響，且藥物不同對PRL的影響也不同[7-8]；而對兒童青少年患者療效、副作用和PRL的影響卻鮮有報道。本文旨在研究臨床上常用的三種非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥患者PRL的影響，以指導臨床醫生安全用藥。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2015年9月～2017年7月來自西安市精神衛生中心兒少心理科的86例住院患者，年齡8～17歲，平均（14.94±1.78）歲；其中男41例，平均年齡（14.78±1.90）歲；女45例，平均年齡（14.26±2.22）歲。采用隨機數字表法將入選患者分為阿立哌唑組（29例）、奧氮平組（29例）和利培酮組（28例）。三組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①符合美國精神病診斷與統計手冊第4版（DSM-IV）精神分裂癥診斷標準；②年齡<18歲，性別不限，住院患者，住院時間≥6周；③入組前4周未服用抗精神病藥物；④陽性與陰性癥狀量表評分（positive and negative symptoms scale，PANSS）總分≥60分；⑤該研究方案取得醫院醫學倫理委員會的批準，且取得患者家屬的知情并同意。排除標準：①有嚴重的心、肝、腎等軀體性疾病或影響內分泌功能的疾病；②乙醇及藥物依賴；③入組前1個月內使用糖皮質激素、利尿藥等有可能影響甲狀腺素、血糖、血脂的藥物或使用其他抗精神病藥物；④有甲狀腺功能異常及內分泌疾病伴發的精神障礙；⑤有癲癇病史者；⑥有糖尿病和高脂血癥的患者。

1.2治療方法

各組治療藥都從小劑量開始給藥，1周內調整到有效治療量，并根據病情變化相應地調整藥物劑量。三種藥物的治療劑量分別為：阿立哌唑（成都康弘藥業，規格：5 mg/片，國藥準字 H20060521）10～20 mg/d；奧氮平（江蘇豪森藥業，規格：10 mg/片，國藥準字 H200 10799）10～20 mg/d；利培酮（西安楊森制藥，規格：1 mg/片，國藥準字 H20010309）2 mg/d。如果患者有睡眠障礙，可以給于短效苯二氮■類藥物，但連續用藥不能超過7 d。如果患者有錐體外系反應出現，可以使用抗膽堿能藥物苯海索治療。治療過程中不能合并其他抗精神病藥物，每次采血前和評分前4 h內不能服藥。療程為6周。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1 PRL水平 86例患者分別于治療前和治療6周末于清晨7時空腹采集靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清后即刻檢測并記錄。檢測PRL的儀器和試劑：化學發光儀（新產業生物MAGLUMI-2000 Plus）、離心機（北京時代北利離心機有限公司DT5-2）、PRL檢測試劑盒（深圳市新產業生物醫學工程有限公司）。

1.3.2評價指標 藥物的療效采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）進行評定，于治療前和治療6周后由主管醫生對患者進行測評。治療前后PANSS評分降低越明顯，說明藥物的療效越好。采用藥物不良反應評定量表（TESS）評定藥物的安全性，不良反應發生率越低，藥物的安全性越高。兩種量表都沒有一定的總分，其評定是根據患者的臨床表現按照嚴重程度評分，每項從無到極重分為7級，分值分別從1～7。PANSS評分量表包括陽性分量表（7項）、陰性分量表（7項）和一般精神病理學分量表（16）項。TESS評分量表包括行為毒性（7項）、化驗異常（3項）、神經系統（5項）、自主神經系統（8項）、心血管系統（5項）、其他（7項）。

1.4統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用百分率描述，采用χ2檢驗，組間比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組治療前后PANSS評分的比較

經過6周的抗精神病藥治療，三組患者的陽性癥狀和陰性癥狀均有所好轉，PANSS評分明顯下降，差異有統計學意義（P<0.01）。三組治療后的PANSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者不良反應發生率的比較

阿立哌唑組患者發生不良反應9例（31.03%），奧氮平組患者發生不良反應11例（37.93%），利培酮組患者發生不良反應7例（25.00%），三組比較差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。三組患者的不良反應癥狀均較輕，經處理后癥狀減輕或消失，患者均可耐受。

2.3三組患者治療前后血清PRL水平的比較

阿立哌唑組患者治療前后的PRL水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。奧氮平組和利培酮組患者治療后的PRL水平均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.01）。三組患者治療前的PRL水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。經過6周的治療后，三組患者的PRL水平明顯不同，利培酮組的PRL水平顯著高于阿立哌唑組和奧氮平組，差異有統計學意義（P<0.01）（表3）。

3討論

精神分裂癥是由一組癥狀群所組成的臨床綜合征，是多因素導致的疾病，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協調，病程一般遷延，呈反復發作、加重或惡化，部分患者最終出現衰退和精神殘疾，嚴重影響患者本人和家屬的生活質量[9-10]。據統計，約1/3的精神分裂癥患者首次起病年齡在19歲以前[11]。兒童青少年精神分裂癥發病高峰在青春期早期，即12～16歲，診斷標準采用成人精神分裂癥診斷標準[12]。

PRL為一種垂體前葉性激素，其釋放受下丘腦兩種激素即催乳素釋放因子（PRF）和催乳素抑制因子（PIF）的雙重調節[13]。PRL分泌的抑制因子為多巴胺，血漿中PRL水平升高，刺激多巴胺釋放增加，抑制PRL分泌，使PRL水平降到正常水平，即多巴胺功能增強或者受體敏感性增強，使血清PRL分泌下降；反之則血清PRL分泌增加[14]。非典型抗精神病藥物通過對結節-漏斗通路上多巴胺D2受體的阻斷，使PRL水平升高；同時，由于非典型抗精神病藥對多巴胺和5-HT受體的親和力不同，導致不同抗精神病藥對患者血清泌乳素水平的影響也不同[15-16]。有研究顯示，服用抗精神病藥的成年患者中有60%會出現PRL增高，而且不同種類的抗精神病藥所致PRL增高的程度明顯不同[17]。

本研究結果顯示，經過三組藥物治療后，患者的PANSS評分明顯下降，差異有統計學意義。三組患者都有輕度的不良反應發生，對癥治療后癥狀減輕或消失，且三組間的不良反應發生率無統計學意義。本研究結果顯示，治療后阿立哌唑組患者的PRL無明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05），而奧氮平和利培酮組患者在治療后PRL水平明顯升高，差異有統計學意義（P<0.01）。有研究顯示，阿立哌唑屬喹啉衍生物，為第3代非典型抗精神病藥物，屬于多巴胺受體部分激動劑，對多巴胺D2受體有部分激動作用，同時對突觸后膜D2受體有拮抗作用，是一種多巴胺穩定劑，所以不會引起高PRL血癥[18]。奧氮平對PRL細胞D2受體有一定的阻斷作用，此外還能阻斷垂體前葉PRL細胞D2受體，減弱多巴胺對PRL分泌的抑制作用，導致PRL升高[19]。利培酮與5-HT受體和多巴胺的D2受體有很高的親和力，在治療精神分裂癥的同時導致患者的血清PRL水平升高，降低多巴胺對PRL釋放的抑制作用，從而使患者在治療的過程中PRL增高[20]。本研究結果提示，利培酮組和奧氮平組患者治療前后的PRL水平明顯增高，且利培酮組顯著高于奧氮平組。

綜上所述，阿立哌唑、利培酮和奧氮平三種非典型抗精神病藥對兒童青少年精神分裂癥患者都具有顯著療效，但利培酮和奧氮平使患者PRL水平顯著升高，且利培酮組升高更顯著，阿立哌唑對患者的PRL水平無顯著影響。臨床醫生應根據患者的具體情況合理用藥，減少患者的痛苦，提高患者用藥依從性。

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