TGF—β/Smads信號通路對心肌纖維化進展的臨床意義

張秀娟 李菊紅 李亮 李應東

【摘要】心肌纖維化（MF）又稱為心肌鈣化，與心律失常、心功能障礙甚至心源性猝死密切相關，是目前多種常見心臟疾病發展到一定階段的病理轉歸，也是心室重構的一種重要表現。心肌纖維化是一個多因素相互制約與促進的過程。其中，轉化生長因子-β（TGF-β）在MF的發展進程中有著至關重要的作用，TGF-β/Smads信號通路是轉化生長因子-β發揮生物學作用的主要通路，現將在MF的發展進程中TGF-β的臨床意義作如下綜述。

【關鍵詞】心肌纖維化；慢性心力衰竭；TGF-β/Smads信號通路；轉化生長因子-β

【中圖分類號】R542.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.6..03

高血壓病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可致心肌收縮能力下降、心室重構、心肌細胞凋亡等病理生理改變，進而發展為慢性心力衰竭。心肌纖維化是心力衰竭的病理基礎。大量研究表明，心肌纖維化是多種致病因子長期作用于心臟，引起細胞外基質（extracellu-lar matrix，ECM）異常增多及過度沉積，導致ECM合成和降解失衡、各類膠原比例失調、排列紊亂及心肌成纖維細胞大量增生，導致心室順應性下降，影響心臟的正常舒縮功能，是一種慢性炎癥逐漸病變的過程[1]。Komamura K等提出，根據有無細胞缺失和壞死，心肌纖維化可分為反應性纖維化（reactive interstitial fibrosis）和修復性纖維化（reparative fibrosis）[2]。反應性心肌纖維化發生在炎癥的反應過程，是指心肌膠原纖維過度沉積在細胞間和心內血管周圍，沒有明顯的心肌細胞缺失和壞死，并且通過一定的干預手段，反應性心肌纖維化可以得到有效改善甚至消除，是可逆的。而修復性心肌纖維化一般由于心肌組織損傷而引發，是指心肌細胞死亡后，分泌的膠原纖維填充在其空腔內，替代心肌細胞的位置，這一病理過程是無法逆轉的。

MF是膠原合成和降解代謝失衡的結果，是多種心臟疾病的終末期表現，它是心血管領域研究的重點、難點之一，是決定心血管疾病預后的關鍵性因素。Tian J等研究證實[3]，充血性心力衰竭發生時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldo-sterone system，RAAS）被激活，心肌收縮力加強，以維持心、腦等重要器官的血液供應。同時，RAAS系統激活后產生的血管緊張素Ⅱ及醛固酮在心衰進程中無法完全代償，促進心肌重塑，最終導致心肌纖維化的發生。Kwak HB等研究證實[4]，在調節ECM代謝的細胞因子中，轉化生長因子-β可有效改善主動脈弓縮窄術所致的間質纖維化、膠原蛋白的沉積等病理變化，轉化生長因子-β是目前公認的促成纖維分裂和膠原沉積的細胞因子，是調控心肌纖維化的有效靶點。

1 心肌纖維化與慢性心力衰竭

隨著我國老齡化形勢的逐步加劇，慢性心力衰竭已成為嚴重威脅人類健康的慢性、難治性疾病之一[5]。高血壓病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可發展為慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是導致心臟病患者死亡的重要原因。

CHF是指因心臟前負荷過重（如瓣膜關閉不全、動脈導管未閉、房間隔缺損等）、后負荷過重（如主動脈瓣狹窄、高血壓、肺動脈高壓等）、心肌收縮力減弱（如冠脈硬化所致的心肌缺血或壞死、甲狀腺機能亢進性心臟病等）、心室收縮不協調（如室壁瘤等）、心室順應性減低（如室壁瘤等）使心臟舒縮功能減弱，即心泵功能減弱，導致心輸出量下降不能維持正常心排血量，無法滿足機體代謝需要的病理生理過程。其典型癥狀是呼吸困難、疲乏無力、體液潴留。這一病理過程通過一系列心血管系統代償反應發生，如交感神經興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性增加、血管緊張素原增加等，包括增加心肌收縮力、增加回心血量、心肌肥厚等，以維持器官的血流量。這些初期代償進程會導致心室重構、心臟舒縮功能異常、心肌細胞凋亡[6]。心室重構即心肌細胞重構和間質重構。心肌細胞重構主要表現為心肌蛋白質合成增加及心肌細胞的體積較前增大；間質重構主要表現為心肌成纖維細胞數目增多，心肌間質中膠原蛋白的積聚增多，導致細胞外基質平衡紊亂，使心肌組織的僵硬度增加、心室壁的順應性減低，其結果是引發MF[7]。

2 TGF-β/Smads信號通路

2.1 轉化生長因子-β

TGF-β屬于調節細胞生長和分化的超家族分子，最初從血小板中提出，廣泛地參與調控胚胎發育、創傷愈合、細胞增殖和分化等重要的生物學行為調控過程，在慢性心力衰竭、腫瘤發生、高血壓病、糖尿病、支氣管哮喘等疾病發展進程中起著重要的作用。TGF-β超家族成員包括：轉化生長因子-β、米勒抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）、激活素（activin）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMP）等組成。其中TGF-β1是細胞內蛋白TGF-β中含量最豐富的蛋白家族成員，是由兩條多肽鏈組合的相對分子量為25×103的二聚體，是與器官纖維化發生發展最密切相關的細胞因子[8]。其受體主要有五種同分異構體，哺乳動物為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞單體。三種亞單體中，TGF-β1是與心室重構發生發展最密切的亞型，其在哺乳動物體細胞中所占比例最高，也是分布最廣泛、活性最強的細胞因子。自上世紀九十年代它的一些生物學效應才逐漸被發現，主要有：①增加膠原合成：誘導心肌成纖維細胞增生，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA和蛋白表達水平高表達，促使心肌間質纖維化。②調節細胞外基質合成：如促進金屬蛋白酶等的表達升高并抑制基質降解酶表達，對ECM的合成具有組織修復作用，而過多則使血管內皮對低密度脂蛋白的結合能力增強，導致ECM在血管內皮下沉積，促進冠狀動脈狹窄的發生。③引起心肌細胞肥大：在心臟肥大過程中TGF-β1可誘導纖維蛋白過度表達，使Ⅰ、Ⅲ型膠原增加[9]。

2.2 Smads蛋白

Smads蛋白最早在果蠅（Mad）和秀麗隱桿線蟲（Sma）中發現。Smads蛋白作為TGF-β信號通路中下游的主要效應分子，介導著TGF-β的信號在細胞膜受體至核內的傳遞，是TGF-β/Smads信號傳導途徑中的重要調控因子，且TGF-β家族成員的信號轉導由不同的Smad蛋白介導。TGF-β及其受體將Smads蛋白磷酸化，以調節相關基因的表達。目前發現的Smads蛋白有9種，從其結構和功能的不同，可分為3個亞型[10]：①受體調節型Smads（R-Smads）：包括5種，即Smad1、2、3、5、8，作為TGF-β1激酶的底物，調節特異基因的表達。其中Smad1、5、8介導骨形成蛋白和孤兒受體ALK的信號，Smad2、3介導TGF-β1和activin的信號。②共同介質型Smads（Co-Smads）：脊椎動物中唯有Smad4，其結構與R-Smads相似，協同R-Smads信號傳導，形成異聚體，是TGF-β家族各類信號傳導過程中共同需要的介質[11]。③抑制型Smads（I-Smads），主要有Smad6、7。I-Smads與R-Smads競爭性的結合受體，阻礙活化的R-Smads與Co-Smads的異聚體形成，對TGF-β信號轉導通路起負調控作用，抑制纖維化的發生[12]。

3 TGF-β/Smad信號通路在心肌纖維化中的作用

近年來，較多與心血管系統疾病相關的細胞因子被發現并研究，TGF-β就是其中之一。TGF-β/Smads信號通路被認為與多種組織和器官纖維化這一病理過程密切相關。如果能夠控制心肌纖維化的發展，就能夠阻止或延緩心血管疾病的進程。Yuan Y等的研究表明[13]，心肌纖維化的主要原因是心肌梗死、壓力負荷等刺激使TGF-β高表達，進而導致膠原蛋白、纖維連接素持續性高表達，最終導致心肌纖維化的發生。Deten A等的研究發現[14]：在大鼠心肌梗死后TGF-β1、TGF-β2 、TGF-β3 表達持續升高，其與ECM代謝參數成正比。石斌豪等的研究證實[15]，在超負荷心肌代償性肥大發展為心力衰竭的病理進程中，TGF-β1和心肌纖維化的程度密切相關。Li PF等的研究證實[16]，在心肌細胞的生長和纖維化的整個病理進程中，均可見到心肌細胞和心肌成纖維細胞中TGF-β1高表達。沈育芬等的研究證實[17]，血管緊張素Ⅱ、內皮素、異丙腎上腺素等引起MF均可導致TGF-β1增加，血管緊張素Ⅱ可通過刺激TGF-β/Smad信號通路，以增加Ⅰ、Ⅲ型膠原和纖連蛋白的合成，從而促進心肌纖維化的發生。Zhao W等的研究證實[18]，血管緊張素Ⅱ通過刺激內皮細胞和心肌成纖維細胞TGF-β1的合成，促進心肌纖維化的發生。

近年來，諸多科學家的藥物臨床試驗研究表明部分藥物有調節TGF-β/Smads信號轉導通路的作用。Seth B等的臨床研究發現[19]，曲尼司特和吡非尼酮等TGF-β1抑制劑藥物能下調TGF-β1表達、阻止Smad3的磷酸化并抑制其它病理生長因子，減輕膠原積聚和左室肥大。Liu J等的臨床研究表明[20]，白藜蘆醇可通過降低TGF-β1水平減少心肌纖維化的發生；纖溶酶活性抑制劑甲璜酸卡莫司他可阻止TGF-β1的激活而起到抗心肌纖維化作用。雖然這些研究表明，使用TGF-β1抑制劑可有效控制心肌纖維化的進展，但這些策略在諸多病理條件下存在一定的挑戰性。

動物實驗表明，抑制TGF-β1的作用可有效抑制心肌纖維化的發展進程，但用于臨床扔存在爭議。Ellmers LJ等的動物實驗發現[21]，在心肌梗死24 h后抑制TGF-β1信號通路，可有效改善心功能并可抑制心肌重塑進程。Frazier K等的臨床研究發現[22]，長期使用人TGF-β1抗體抑制TGF-β1受體時，會導致骨畸形的發生。

4 展 望

心肌纖維化是導致慢性心力衰竭發生的重要機制。其中，TGF-β1/Smad是導致心肌纖維化的關鍵因子。由于轉化生長因子-β具有高度分化、多效性和網絡性特點，同時Smads蛋白具有不同的結構和功能特點，二者決定了TGF-β/Smads信號通路轉導的多樣性。TGF-β與AngⅡ形成的工作網在心肌重塑、纖維化形成中有著至關重要的作用，同時其它信號通路相互影響。TGF-β/Smads信號通路在心肌纖維化中發揮至關重要的作用，以TGF-β/Smads信號通路作為靶目標緩解慢性心力衰竭及其并發癥的發展進程，將會為心臟疾病的治療提供一個新的治療策略。綜上所述，TGF-β/Smads信號轉導通路可作為靶點，為阻止和延緩慢性心力心力衰竭的治療提供新的思路和策略。

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