恩替卡韋聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效觀察

王利平，高有方

(亳州市人民醫院感染科，安徽 亳州 236800)

目前世界范圍內乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者約有3.5～4.0億，每年全世界大約有200萬人死于肝硬化、肝衰竭以及肝癌等[1]。2006年我國流行病學調查發現，乙肝表面抗原陽性攜帶率為總人口的7.18%，約有9 300萬HBV攜帶者，其中有3 000萬為慢性乙型肝炎(CHB)患者[2]，這些患者迫切需要安全有效的治療方案。有研究顯示，恩替卡韋聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎效果顯著，明顯優于單用恩替卡韋[3]。故本研究探討恩替卡韋聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的臨床療效，現進行報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2011年10月至2014 年8月亳州市人民醫院門診和住院收治的慢性乙型肝炎患者58例，診斷標準符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。HBeAg陽性半年以上，HBV DNA定量≥1.0×105拷貝/毫升，而ALT超過參考值上限2倍且低于參考值上限10倍。患者臨床表現為全身乏力、惡心、肝功能受損、肝區疼痛等；病程1～14年，平均(6.4±3.1)年；入選病例均排除合并其他病毒性肝炎；排除肝癌，失代償晚期肝硬化，自身免疫性、酒精性肝病和嚴重心血管、內分泌、神經系統等疾病，并且未用過抗病毒藥物與免疫調節藥物治療。根據治療方案，采用隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組29例。觀察組中男15例，女14例；年齡16～65歲。對照組中男14例，女15例；年齡14～66歲。兩組患者的性別、年齡、一般資料具有可比性，差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者對本研究充分知情，并簽署知情同意書，同時本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組患者給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業有限公司)，0.5 mg 口服1次/天，療程為48周；觀察組在口服恩替卡韋的基礎上聯合胸腺肽α1(邁普新，成都地奧集團)皮下注射，每次1.6 mg，每周2次，連續用藥48周。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療4、12、24、48周血清ALT、AST復常率以及HBsAg、HBeAg、HBeAg/HBeAb血清學轉換率HBV DNA陰轉率等指標。ALT參考范圍為5～40 U·L-1，AST 參考范圍為8～40 U·L-1；HBsAg﹤0.18 μg·L-1，HBeAg﹤0.5 EIU·mL-1；HBV DNA﹤1.0×103Lg拷貝·mL-1可視為轉陰。HBV DNA定量檢測：采用熒光定量PCR擴增儀(羅氏公司)，按試劑盒(深圳匹基公司提供)說明書操作。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA基線特征及治療4、12、24、48周進行比較

兩組患者治療前ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA及治療4、12、24周的水平均差異無統計學意義(P>0.05)，48周時兩組的AST及HBsAg差異無統計學意義(P>0.05)。但觀察組治療48周時的ALT、HBeAg、HBV DNA水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組病例治療48周結束時ALT、AST及病毒學應答指標比較

觀察組48周的HBV DNA、HBeAg陰轉率及HBeAg/HBeAb血清學轉換率均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。ALT、AST、HBsAg陰轉率也較對照組高，但兩組的HBsAg陰轉率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組CHB患者的基線特征及治療4、12、24、48周療效比較

注：兩組比較，aP<0.05；和T1時間點比較，bP<0.013。

表2 兩組治療48周ALT、AST及病毒學應答比較/例(%)

2.3 兩組患者的不良反應

兩組患者用藥后3周，觀察組中出現1例患者惡心、嘔吐，1例出現雙下肢皮疹，給予對癥處理后好轉，期間未停用抗病毒藥物；其余患者未見明顯不良反應，均完成48周治療。

3 討論

當前CHB 的治療主要包括抗病毒和免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化及對癥治療等措施。鳥嘌呤核苷類似物恩替卡韋因其對于HBV DNA復制的抑制作用優于其他核苷類藥物，被臨床認為是核苷類似物中抗病毒最強的化合物而普遍應用于臨床實踐中[5]，并已取得可觀的療效。胸腺肽因能增強免疫功能，可在一定程度上彌補恩替卡韋治療慢性乙型肝炎中免疫調節功能不足的缺點。Carey等[6]研究發現可以通過抗病毒聯合免疫調節劑治療來打破慢性乙型肝炎的免疫耐受，那么是否聯合免疫調節劑進行治療是值得思考的。

胸腺肽α1作為免疫調節劑已經應用在各種疾病的治療中，這就包括慢性乙型肝炎，它是一種針對T細胞的免疫增強劑，可促進細胞毒性T細胞及自然殺傷細胞分化和成熟，并可促進病毒感染細胞表達抗原，有利于乙型肝炎病毒的清除，并且改善纖維化[7]。牛衛理[8]研究發現，恩替卡韋聯合免疫調節劑治療慢性乙型肝炎可顯著提高HBeAg陰轉率和HBeAg/抗HBe早期轉換率，其效果明顯優于單獨使用其中一種藥物。實現HBsAg清除/血清學轉換與慢性乙型肝炎患者的長期預后改善密切相關，Kim等[9]的研究顯示發現HBsAg血清學轉換者比無轉換者肝癌的發生風險降低87%。既往研究中，盧天虎等[10]報道HBsAg 轉陰率在恩替卡韋聯合胸腺肽α1組為17%,在單用恩替卡韋組為8.5%,P>0.05,差異無統計學意義。程凱亮等[11]研究指出，恩替卡韋組HBsAg年清除率為0.47%，相比較干擾素清除率較低。本研究顯示HBsAg陰轉率觀察組為10.34%,對照組3.4%，差異無統計學意義 (P>0.05)。白雪松等[12]研究指出，恩替卡韋聯合胸腺肽α1能明顯降低肝纖維化指標透明質酸酶、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原和Ⅲ型前膠原，改善肝纖維化。侯彥亭等[13]研究顯示，核苷(酸)類似物抗乙型肝炎病毒達標后停藥序貫胸腺肽α1治療可以減少達標后停藥的復發率。目前就聯合用藥方面，二者聯合應用時其實驗室監測指標結果各個研究報道不一，尚無嚴格的系統評價綜合分析二者聯合應用的價值，故本文對恩替卡韋聯合胸腺肽α1的研究進行報道。

本研究結果經統計分析顯示，恩替卡韋聯合胸腺肽α1治療4、12、24周，ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA呈逐漸下降趨勢，但均差異無統計學意義，可能與本實驗療程短有關。治療48周時，觀察組患者HBeAg陰轉率、HBV DNA陰轉率、ALT復常率、HBeAg/HBeAb血清學轉換率較單用恩替卡韋組明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組的HBsAg陰轉率差異無統計學意義(P>0.05)。此研究證實恩替卡韋聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎能明顯提高患者HBeAg陰轉率、HBeAg/HBeAb血清學轉換率、HBV DNA 陰轉率，療效較滿意，這與武任桃[14]的研究結果一致。

綜上所述，恩替卡韋聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎能明顯提高患者HBeAg陰轉率、HBeAg/HBeAb血清學轉換率、HBV DNA 陰轉率，療效較好，且不良反應少，安全性高。當然，本實驗的樣本量小且療程短，仍需要進行大樣本及長療程的進一步深入研究。

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