西格列汀治療脆性糖尿病的有效性及安全性觀察

劉丹,吳紅艷

(長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000)

脆性糖尿病是指在固定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量以及胰島素等降糖藥物劑量和用法的基礎(chǔ)上，仍然出現(xiàn)無(wú)法解釋的劇烈血糖波動(dòng)，主要見(jiàn)于1型糖尿病和一些胰島β細(xì)胞功能接近衰竭的晚期2型糖尿病患者[1]。由于患者完全依賴(lài)外源性胰島素控制血糖，而外源性胰島素的藥代學(xué)特點(diǎn)與生理性胰島素分泌存在明顯區(qū)別，再加上自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)能力，因此很容易出現(xiàn)血糖忽高忽低、大幅波動(dòng)，極易發(fā)生低血糖和糖尿病酮癥酸中毒。

“雙激素異常假說(shuō)”認(rèn)為：糖尿病患者血糖升高與胰島素和胰高血糖素的雙重異常相關(guān)，胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏的主要后果是葡萄糖的利用障礙，而胰高糖素絕對(duì)或相對(duì)過(guò)量則導(dǎo)致葡萄糖生成過(guò)多[2]。P?rksen等[3]的研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者胰高糖素水平與餐后血糖水平呈高度正相關(guān)，血糖每升高10 mmol·L-1，胰高糖素升高20%。由于胰高糖素過(guò)量可能在脆性糖尿病的血糖波動(dòng)中起重要作用，而單純的胰島素替代治療往往不能達(dá)到平穩(wěn)降糖的目的，此時(shí)抑制內(nèi)源性胰高血糖素的合成和釋放就成了臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。

西格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，它通過(guò)抑制 DPP-4 活性減少胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)失活，在生理范圍內(nèi)增加體內(nèi)活性GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)降低胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹血糖和餐后血糖。從理論上來(lái)說(shuō)，西格列汀十分適合脆性糖尿病的血糖控制。

本研究在每日多次胰島素注射(MDI)基礎(chǔ)上加用西格列汀治療血糖控制不良的脆性糖尿病，取得了令人滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年10月長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的脆性糖尿病患者27例(表1)，其中1型糖尿病8例，2型糖尿病19例。所有患者均符合《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》第2版脆性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即連續(xù)數(shù)月保持恒定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素劑量和注射方法不變，如果患者仍同時(shí)出現(xiàn)以下5種情況：(1)反復(fù)測(cè)定每天早上空腹血糖日差變動(dòng)>5.55 mmol·L-1，變動(dòng)百分率呈V形曲線者；(2)每日間尿糖排出量在>30 g范圍內(nèi)波動(dòng)；(3)不能預(yù)期的低血糖發(fā)作；(4)頻繁出現(xiàn)尿酮體陽(yáng)性；(5)血糖日內(nèi)變動(dòng)幅度>11.1 mmol·L-1，而且無(wú)明確原因可查(但須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象)。所有患者無(wú)感染、酮癥酸中毒，無(wú)嚴(yán)重的心腦肝腎損害。所有患者均接受MDI至少6個(gè)月，HbA1C>7 %。本研究已經(jīng)得到我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

表1 27例患者的一般資料

1.2 治療方法

受試者在原方案基礎(chǔ)上加用西格列汀(捷諾維，默沙東制藥有限公司，批號(hào)：L044544)100 mg·d-1，治療12周?；颊哌M(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，如血糖過(guò)低，減少胰島素劑量。于治療后第12周隨訪，其余時(shí)間根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況隨時(shí)電話或門(mén)診復(fù)診與醫(yī)生溝通。

1.3 觀察指標(biāo)

比較基線與治療12周后的HbA1C、1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、胰島素劑量和6點(diǎn)血糖譜(早餐前，早餐后2 h，中餐前，中餐后2 h，晚餐前，晚餐后2 h)。對(duì)6點(diǎn)血糖譜進(jìn)行分析計(jì)算得出血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)和平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)作為血糖波動(dòng)的指標(biāo)[5]。低血糖定義為出現(xiàn)低血糖癥狀，且自我血糖監(jiān)測(cè)血糖值低于3.9 mmol·L-1；嚴(yán)重低血糖事件定義為任何需要他人幫助的有癥狀事件[6]。使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定1,5-AG。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血糖控制

治療12周后，HbA1C從基線時(shí)的(8.4±1.2)%下降到12周時(shí)的(7.3±2.5)%(P<0.05)，三餐前和三餐后2 h血糖均較基線下降，胰島素劑量較基線減少(表2、圖1)。

表2 治療前后HbA1C、BMI、胰島素劑量和低血糖事件的比較

圖1 治療前后6點(diǎn)血糖譜的比較(n=27)

2.2 血糖波動(dòng)

治療12周后，1,5-AG從基線時(shí)的(7.3±3.3) mg·L-1下降到12周時(shí)的(9.8±4.5)mg·L-1，SDBG和MAGE均較基線下降(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)的比較

2.3 基線特征與治療后HbA1C變化和血糖波動(dòng)指標(biāo)變化之間的相關(guān)性

基線BMI與HbA1C變化值呈正相關(guān)。年齡與1,5-AG變化值呈正相關(guān)，與SDBG和MAGE變法值呈負(fù)相關(guān)。

2.4 安全性

低血糖事件減少(P<0.05)，見(jiàn)表2。沒(méi)有嚴(yán)重低血糖事件。BMI沒(méi)有變化(P>0.05)，見(jiàn)表2。其它不良事件：便秘(4例)，腹脹(3例)，惡心(4例)。大多數(shù)不良事件都是輕微的，無(wú)一例受試者因?yàn)椴涣际录顺鲈囼?yàn)。

3 討論

1934年 Woodyatt[7]首次用“脆性糖尿病”這一術(shù)語(yǔ)描述糖尿病患者無(wú)法解釋的劇烈血糖波動(dòng)。由于血糖值的嚴(yán)重不穩(wěn)定，患者長(zhǎng)期受到代謝紊亂的傷害，頻繁發(fā)生不可預(yù)測(cè)的低血糖和/或糖尿病酮癥酸中毒。脆性糖尿病的病理生理特點(diǎn)與1型糖尿病相似，此類(lèi)患者完全依賴(lài)外源性胰島素替代治療。目前脆性糖尿病的治療多采用MDI方案，但是血糖控制仍然不盡如人意。

我們的研究顯示在MDI基礎(chǔ)上加用西格列汀改善脆性糖尿病患者的HbA1C和血糖波動(dòng)，減少胰島素劑量和低血糖事件，不增加體質(zhì)量。本研究結(jié)果與國(guó)外多個(gè)研究結(jié)果相一致。Ellis等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，觀察20例1型糖尿病患者，在胰島素治療的基礎(chǔ)上加用西格列汀，研究結(jié)果表明西格列汀顯著全面改善成人1型糖尿病患者的血糖控制，包括餐后血糖和24 h血糖控制，同時(shí)顯著減少餐時(shí)胰島素劑量。Kutoh[9]觀察了3例血糖控制不佳的胰島素絕對(duì)缺乏的糖尿病患者(1型糖尿病和2型糖尿病各1例，兼具1型糖尿病和2型糖尿病特征者1例)，他們?cè)窘邮芤葝u素強(qiáng)化治療，同時(shí)聯(lián)合某些口服降糖藥，但是血糖仍然控制不良，加用西格列汀治療24周后，HbA1C顯著下降，胰島素或者口服降糖藥劑量減少。

在2型糖尿病患者中DPP-4抑制劑所致的MAGE減少與DPP-4抑制劑所致的胰高糖素減少相關(guān)[10]，本研究中西格列汀在脆性糖尿病患者中的作用可能也與此相關(guān)。2013年劉巍等[11]首次報(bào)道了1例國(guó)內(nèi)應(yīng)用西格列汀成功治療脆性糖尿病的病例，推測(cè)其機(jī)制與西格列汀抑制胰島α細(xì)胞的胰高血糖素分泌有關(guān)。2015年羅娜等[6]完成了一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，把30例脆性糖尿病患者隨機(jī)分為西格列汀聯(lián)合胰島素組和安慰劑聯(lián)合胰島素組，治療12周，研究結(jié)果表明加用西格列汀后能夠更好地控制血糖并降低血糖波動(dòng)的幅度，同時(shí)發(fā)現(xiàn)西格列汀可能是通過(guò)降低餐后胰高血糖素水平來(lái)穩(wěn)定脆性糖尿病患者的血糖水平。

研究表明西格列汀的獲益主要是降低餐后血糖[12]，然而一些作者報(bào)道在長(zhǎng)效胰島素或雙相胰島素的基礎(chǔ)上加用西格列汀不僅顯著降低餐后血糖，也降低餐前血糖[13-14]。我們的結(jié)果與這些報(bào)道一致，也就是說(shuō)，聯(lián)合治療可以同時(shí)降低餐前和餐后血糖。

血糖波動(dòng)[15-16]和低血糖事件[17]均與心血管事件相關(guān)。在本研究中，西格列汀降低1,5-AG、SDBG和MAGE。此外，加用西格列汀后低血糖事件減少。因此，本研究表明西格列汀對(duì)于患有心血管疾病的脆性糖尿病患者是有效和安全的。

西格列汀的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不增加體質(zhì)量[18]。體質(zhì)量增加是胰島素治療中的主要副作用之一。在本研究中，BMI在12周內(nèi)沒(méi)有變化。這一結(jié)果支持西格列汀在肥胖患者中的使用。

我們的研究顯示BMI越低，西格列汀治療后的HbA1C獲益越大，本結(jié)果與國(guó)外多個(gè)在2型糖尿病中進(jìn)行的研究結(jié)果相一致[19-20]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)年齡越大，1,5-AG、SDBG和MAGE的獲益越大。本研究的這些發(fā)現(xiàn)表明BMI和年齡分別是接受西格列汀治療的脆性糖尿病患者HbA1C獲益和血糖波動(dòng)指標(biāo)獲益的預(yù)測(cè)因子。以前的研究證明老年2型糖尿病患者比年輕患者更傾向于發(fā)生餐后高血糖[21]并具有更高的胰高糖素水平[22]。盡管在本研究中沒(méi)有評(píng)價(jià)胰高糖素水平，由于我們的研究表明血糖波動(dòng)的改善與年齡增加相關(guān)，因此老年脆性糖尿病患者可能從西格列汀治療中獲益更多。

本研究還存在一些不足。首先，受試者樣本量較小且沒(méi)有對(duì)照組。其次，僅采用了自我血糖監(jiān)測(cè)的血糖記錄值評(píng)估患者血糖波動(dòng)情況，沒(méi)有使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)。第三，沒(méi)有對(duì)胰高糖素、GLP-1、葡萄糖依賴(lài)性胰島素肽和C肽進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，下一步需要應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)大樣本前瞻性對(duì)照研究對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，本研究結(jié)果表明西格列汀可以有效改善MDI治療血糖控制不良的脆性糖尿病的血糖控制和血糖波動(dòng)，減少低血糖事件，不增加體質(zhì)量。BMI較低者的HbA1C獲益更大，老年人治療后的血糖波動(dòng)獲益更多。

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