血清降鈣素原、C反應蛋白、可溶性髓細胞表達觸發受體-1及白細胞介素-6對老年早發性腦卒中相關性肺炎的診斷價值

謝 娟， 張 山， 李 梁， 王燕慧， 陶應敏

復旦大學附屬上海市第五人民醫院老年科，上海 200240

腦卒中是神經系統的一種常見病和多發病，它影響全身多系統器官功能。在老年卒中患者中肺炎最為常見[1-2]。Hiker等[1]將此命名為卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)，72 h內發生的SAP被稱為早發性卒中相關性肺炎(EOP)。EOP是卒中患者病情加重和死亡的主要原因之一，提高EOP診治水平，對改善卒中患者預后具有重要意義。由于卒中患者昏迷、反應性差、床旁胸片不易發現病灶等因素，EOP患者臨床早期診斷較困難[2]。因此迫切需要尋找一些既靈敏又特異的生物學指標早期確診EOP。

近年來，血清降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)、可溶性髓細胞表達觸發受體-1(sTREM-1)、白細胞介素-6(IL-6)作為重要的炎癥標志物，對呼吸機相關性肺炎(VAP)、膿毒癥等的臨床診治具有重要意義[3-5]，但對EOP診斷價值研究鮮有報道。因此，本研究在入院2 h、24 h、48 h對卒中患者連續檢測血清PCT、CRP、sTREM-1及IL-6含量，分析血清炎癥標志物的動態變化趨勢，探討上述炎癥標志物對EOP早期診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2016年12月上海市第五人民醫院老年科收治住院的急性腦卒中患者為研究對象。急性腦卒中診斷參照1995年第四屆全國腦血管會議制定的腦血管病診斷標準，均經頭顱CT或MRI證實，均在卒中發病后72 h內入院。排除標準：(1)患者24 h內出院或死亡；(2)入院時腦死亡或心跳停搏；(3)入院時氣管分泌物、痰涂片染色或培養呈陽性，或胸片表明已患有肺炎。符合入選標準的急性腦卒中患者共536例，其中男性312例，女性224例，年齡65～96歲，平均(75.41±9.36)歲。以腦卒中患者中未發生肺感染的患者作為對照組。本研究經復旦大學附屬上海市第五人民醫院倫理委員會審核批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 SAP診斷標準[1]：急性卒中患者出現下列2項以上臨床癥狀或實驗室檢查結果。(1)發熱(體溫>38℃)；(2)呼吸道膿性分泌物；(3)新出現低氧血癥(PaO2<70 mmHg或比患者基礎氧分壓降低10 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；(4)細菌涂片或痰培養發現致病菌；(5)白細胞計數大于10.0×109/L；(6)影像學發現肺部有新的滲出病變(胸部CT或胸片)。EOP診斷標準：急性卒中72 h內發生的SAP。

1.3 資料收集及指標檢測 記錄研究對象的年齡、性別、住院天數和轉歸。入院24 h內測定血常規、體溫，進行血氣分析、胸片檢查及支氣管吸引物培養，入院2 h、24 h、48 h分別采集血標本檢測PCT、sTREM-1、CRP和IL-6含量，并進行CPIS評分(根據Luna等[6]制定的簡化CPIS表)。PCT采用半定量固相免疫法測定，CRP采用濁度免疫法檢測，sTREM-1采用固相ELISA法定量檢測，IL-6采用酶聯免疫吸附法檢測。

2 結 果

2.1 患者人口學特征及基線資料 536例急性卒中患者中153例診斷為EOP，EOP發生率為28.54%。結果(表1)表明：EOP組與非EOP組患者性別、年齡差異無統計學意義；但EOP組患者住院時間更長，28 d死亡患者比例更高(P< 0.05)；住院24 h，EOP組患者血清PCT、CRP、sTREM-1、IL-6及CPIS評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 不同時間點EOP患者炎癥指標及CPIS評分的比較 結果(表2)表明：153例EOP患者中PCT、sTREM-1在24 h達到最高，48 h出現一定幅度的下降；IL-6在2 h達到高峰，隨著時間的推移不斷降低；CRP在入院24 h顯著升高，48 h仍維持高點；CPIS評分在24 h、48 h逐漸升高。各指標在不同時間點的差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 各組患者人口學特征及基線資料的比較

表2 不同時間點EOP患者炎癥指標及CPIS評分的比較

2.3 不同時間點各指標對EOP的診斷效能 結果(表3、圖1)表明：入院2 h，IL-6的診斷效能最好，AUC達0.930；入院24 h，sTREM-1、PCT的診斷效能較好，AUC分別為0.957、0.936；入院48 h，PCT、sTREM-1的診斷效能較好，AUC分別為0.847、0.837。

表3 不同時間點各指標對EOP的診斷效能

圖1 各項指標不同時間點對EOP診斷的ROC曲線

2.4 各項指標與EOP相關性的回歸分析 采用住院24 h的指標值進行單因素Logistic回歸，結果(表4)顯示：住院24 h的PCT、CRP、sTREM-1、IL-6及CPIS評分均與EOP的發生顯著相關(P<0.05)。將上述指標放入多因素Logistic回歸模型，結果(表5)顯示：血清PCT、sTREM-1水平與EOP的發生顯著相關(P<0.05)。

表4 各項指標與EOP診斷的單因素Logistic回歸分析

表5 各項指標與EOP診斷的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

卒中發生后患者存在明顯的吞咽功能障礙和隱性吸入，其誤吸的風險明顯增加，極易導致下呼吸道感染的發生[7]。已有的動物和臨床試驗研究證實，卒中誘導的免疫抑制導致遲發性變態反應減弱，細胞吞噬及殺滅病原體的能力下降[8]。臨床實踐中有不少卒中相關性肺炎患者白細胞不升高，CRP不升高，體溫不升高。因此，目前采用的SAP臨床診斷方法，其敏感性不樂觀。卒中患者的病死率與SAP特別是與EOP密切相關，迫切希望尋找一些指標能早期診斷EOP。本研究比較EOP與對照組患者住院24 h的血清PCT、CRP、sTREM-1、IL-6及CPIS評分，發現EOP患者的炎癥指標及CPIS評分明顯升高，提示使用這些炎癥指標可以早期判斷EOP的發生。

IL-6是炎性介質網絡的關鍵，可以獨立預測卒中相關性感染，包括卒中相關性肺炎[9]。重癥肺炎患者中IL-6迅速升高，但下降也很快[10]。炎癥反應發生后，IL-6率先生成，然后誘導產生CRP和PCT[11]。本研究發現IL-6在患者住院2 h達最高點，隨著時間的推移不斷降低，符合IL-6的變化趨勢。CRP是急性時相反應蛋白，當機體處于急性感染狀態時，4～6 h迅速升高，1～2 d濃度達峰值，升高幅度與感染程度正相關[12]。CRP是反映社區獲得性肺炎嚴重程度的獨立標志物[13]。本研究結果顯示CRP在入院24 h達到高峰，并且48 h仍維持在高點，提示EOP患者的炎癥反應持續存在。

PCT是早期診斷SAP有效的生物學標志物[14-15]。PCT也有助于判斷VAP發生的風險，對VAP的診斷具有較高的敏感性和特異性[16]。sTREM-1是一種炎性激發受體，機體受到炎癥感染時誘導促炎介質釋放并抑制抗炎因子產生，其介導的信號轉導在炎癥反應的發生和級聯放大中起重要作用[17]。sTREM-1是診斷和排除VAP的有效標志物[18]。本研究分析EOP患者住院2 h、24 h、48 h炎癥指標的動態變化趨勢，發現血清PCT、sTREM-1在24 h達到高峰，48 h出現下降，與既往研究[19-20]結果相符。

CPIS為臨床評估肺炎的綜合評判指標，有一定的主觀性，可靠性較差，而PCT、sTREM-1、IL-6等炎癥指標在診療的最初階段就能采集，已被用作有效的診斷生物標志物[21-22]。本研究分析住院不同時間點炎癥指標對EOP的診斷效能，ROC曲線分析結果顯示，住院2 h IL-6診斷EOP的效能要優于其他炎癥指標，AUC達到0.930；住院24 h sTREM-1、PCT的診斷效能較好，AUC分別為0.957、0.936；住院48 h也是PCT、sTREM-1的診斷效能較好，但AUC值低于24 h。由于PCT、sTREM-1在24 h達高峰，這些指標在24 h的診斷效能要優于2 h、48 h，而IL-6在2 h已達到峰值，因此在2 h診斷效能最高。進一步采用多因素Logistic回歸分析住院24 h的指標值與EOP的相關性，發現24 h的PCT、sTREM-1與EOP顯著相關。上述結果提示，急性卒中患者住院2 h檢測IL-6，24 h聯合檢測PCT、sTREM-1，可顯著提高EOP早期診斷的準確率。

綜上所述，48 h內PCT、sTREM-1、IL-6、CRP等炎癥標志物的連續檢測有利于早期診斷老年患者EOP，值得進一步深入研究。

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