腫瘤微環境中的各組成成分在腫瘤發生、發展中的作用

唐妍 張夢梅 王菲 楊澤 韋祥耀 王元艷 柏玉舉

[摘要] 腫瘤微環境（TME）是一個極其復雜的內環境網絡，由癌癥相關成纖維細胞、神經內分泌細胞、脂肪細胞、免疫細胞、血管和淋巴管網絡、細胞外基質和物理因素如pH值、乏氧、間質液體壓力及其他因素等組成，與腫瘤起始、進展、轉移中的每一步都緊密相關。本文基于現有的對腫瘤微環境細胞水平上的研究，針對腫瘤微環境中各細胞成分和各種因子水平的變化在腫瘤的起始、進展、侵襲過程中所起的主要作用作一綜述，為腫瘤防治尋找新的靶點提供依據。

[關鍵詞] 腫瘤微環境；免疫逃逸；血管和淋巴管網絡；乏氧

[中圖分類號] R730.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0039-05

Roles of various components in tumor microenvironment in the occurrence and development of tumor

TANG Yan ZHANG Mengmei WANG Fei YANG Ze WEI Xiangyao WANG Yuanyan BAI Yuju

Department of Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Tumor microenvironment （TME）， which is an extremely complex network of the internal environment composed of cancer-associated fibroblasts， neuroendocrine cells， adipose cells， immunocytes， vascular and lymphatic network， extracellular matrix and physical factors such as pH value， hypoxia， interstitial fluid pressure， etc.， is closely related to every step in the onset， progression and metastasis of tumors. Based on current researches on TME at the cellular level， this study summarizes the main roles of the changes in the levels of each cell component and various factors in the onset， progression and invasion of tumors， providing a basis for exploring novel targets for the prevention and treatment of tumors.

[Key words] Tumor microenvironment； Immune escape； Vascular and lymphatic network； Hypoxia

腫瘤的發生、發展是一個復雜、動態的過程，包含起始、進展及轉移3個階段[1]。長期以來，腫瘤被認為是孤立的腫塊，在器官特定的部位獨立存在。直到腫瘤學家發現腫瘤微環境，是一個包括各種細胞類型、周圍基質、血管和淋巴管、分泌因子和腫瘤細胞及物理因素如pH值、乏氧、間質液體壓力等組成的復雜內環境網絡[2-4]。在這個網絡中，這些復雜的組成成分始終處于一種動態的變化過程中，為腫瘤細胞的增殖、轉移提供良好的生長環境及物質條件，影響腫瘤起始、進展、轉移中的每一步。當生態治療策略被廣泛應用于臨床后[5]，人們一直致力于驗證細胞和非細胞成分在腫瘤微環境中的作用。隨著腫瘤細胞學和分子生物學的進一步研究，我們對腫瘤細胞及其周圍環境的關系有了更深入的認識，這將在腫瘤的防治和預后等方面有著重大意義。

1 在細胞水平方面

1.1 癌癥相關成纖維細胞（CAFs）

在癌變的創面中成纖維細胞亞群表達為纖維母細胞表型被稱為CAFs[6-7]。CAFs是組成腫瘤微環境中最主要的基質細胞成分。當癌組織受到損傷后，成纖維細胞可產生炎癥趨化因子，誘導損傷部位白細胞的募集[8]，在損傷消退后成纖維細胞繼續激活，產生并分泌白細胞介素（IL）-6及IL-8等多種炎性因子及通過Erk和Ark途徑加速腫瘤的侵襲轉移[9]。在傷口的自然修復過程中，纖維母細胞只保持短暫的激活狀態，相反，CAFs則以高表達的成纖維細胞活化蛋白（FAP）、α-平滑肌動蛋白（α-SMA）及波形蛋白（Vimentin）等特異性標志物為特征呈永久激活狀態[7]。而激活的成纖維細胞是啟動下游信號轉導通路、促進腫瘤細胞生長所必須的。此外，激活的成纖維細胞還能通過重塑細胞外基質、誘導新生血管生成、招募免疫細胞、分泌生長因子等直接刺激癌細胞增殖，產生免疫抑制因子，發生上皮細胞-間充質轉化（EMT），顯著地影響了癌癥的進展[10]。腫瘤細胞-腫瘤相關的成纖維細胞在腫瘤微環境中發揮著協同作用，促進腫瘤生長、侵襲和轉移[11]。

1.2 免疫細胞

哺乳動物免疫系統的主要作用是維持組織內的穩態，防止病原體入侵或清除受損細胞[12]。然而與正常情況不同，免疫炎癥細胞會在慢性炎癥部位持續存在，引起組織病理學改變，誘導組織纖維化，刺激異常血管生成，最終導致原發腫瘤形成[12]。Dunn等[13]于2002年首次提出了腫瘤免疫編輯學說，分為免疫監視和免疫逃逸兩部分，將癌癥的免疫編輯這一動態過程分為3個階段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸階段。這3個階段可以用來解釋免疫系統在癌癥起始、進展、侵襲過程中所發揮的作用。他指出在癌癥的起始階段，免疫系統可以通過不同的免疫細胞[13]和信號傳導分子擊敗剛剛形成的腫瘤細胞，而一旦癌細胞被完全清除，這些活性因子和免疫細胞就會產生一個額外的“免疫編輯”作用[14]。當進入到免疫平衡階段，癌細胞往往會發生一些表型的變化來逃避免疫監視，如EMT[15]。這就意味著在這一階段腫瘤細胞的增長只能被抑制但不能被完全清除。接下來這些具有選擇優勢的腫瘤細胞，最終存活下來進一步發展成為實體腫瘤。免疫系統發揮抗腫瘤作用的同時又對腫瘤細胞進行免疫選擇，使弱免疫原性的腫瘤細胞發生免疫逃逸，幫助癌細胞選擇更具有優勢的腫瘤細胞群體，使腫瘤細胞可以在有限的空間內以最快的速率增長[16]。此外，來源于骨髓的免疫細胞，包括巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞等發揮協同作用釋放化學趨化因子、血管生長因子、基質降解酶等，形成更利于腫瘤細胞生長和侵襲腫瘤的微環境[17]。

1.3 脂肪細胞

肥胖與腫瘤的發病率和病死率呈正相關[18-19]。肥胖患者體內含有大量脂肪組織，脂肪組織分為白色脂肪組織與脂肪細胞。自1994年瘦素的發現以來，脂肪組織便被認為是有功能的內分泌器官，參與調節機體能量及代謝的平衡[18]。近幾年來腫瘤研究重點逐漸從對單一腫瘤細胞的孤立性研究轉變為腫瘤細胞與所處腫瘤微環境之間相互作用的共同研究[20]。許多研究表明，脂肪組織的一些特征與腫瘤發生、發展密切相關。過多堆積的脂肪導致血液中雌激素含量增加，并使機體微環境處于一種持續低炎狀態[21]。在這種慢性炎癥刺激的狀態下，脂肪細胞能分泌50多種不同的細胞因子、趨化因子和激素樣因子[21]，類似于IL-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子α、血管內皮生長因子、趨化因子CCL2和CCL5等[22]，共同發揮協同作用，促進腫瘤發生、發展。此外，肥胖患者脂肪組織中前脂肪細胞含量較高，巨噬細胞與單核細胞的協同作用也隨之增強[23]。

1.4 神經內分泌細胞

在健康的生物體內，神經內分泌細胞存在于下丘腦、垂體前葉、松果體、甲狀腺（降鈣素分泌細胞）、胸腺、乳腺與胰島等組織中，在局部組織水平發揮復雜的調節作用[24]。腫瘤中神經內分泌細胞是由癌細胞轉化形成的，外觀雖然與正常的神經內分泌細胞相似，但功能上與癌細胞一樣呈無限增長狀態。幾乎所有的惡性腫瘤中的神經內分泌細胞均具有促進腫瘤增殖的特性[25]。惡性腫瘤中的神經內分泌細胞可通過產生并分泌多種神經遞質影響腫瘤的進展，包括CgA、嗜鉻類多肽、血管活性多肽等[26]。如嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）是一種酸性分泌顆粒糖蛋白，廣泛存在于神經系統和APUD系統中，具有調節激素分泌和促進腫瘤生長的作用[26-27]，在甲狀旁腺瘤、小細胞肺癌中呈高表達狀態[27]。突觸素（synaptophysin，Syn）是一種位于突觸囊泡膜上的鈣結合蛋白，存在于中樞和外周神經系統神經末梢，也存在于NE細胞和發育異常的哺乳動物腺體上皮細胞，主要參與突觸傳導及神經遞質釋放[28]。國內外學者發現，許多腫瘤細胞中都含有Syn，尤其在神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤中呈高表達狀態。除此之外，神經內分泌細胞還可以通過神經遞質調節NK細胞的遷移和細胞毒性，促進腫瘤的進展[27]。

2 血管和淋巴管網絡

Folkman 1971年提出，惡性腫瘤生長到一定階段必定伴隨血管生成，為其提供營養，并使腫瘤細胞進入血液循環發生轉移成為可能[28-29]。和正常組織相似，腫瘤區域的血管和淋巴管網絡為癌組織提供氧氣，清除二氧化碳和代謝廢物，為腫瘤的生長提供營養支持[28-30]。在腫瘤發展的整個過程中，刺激血管生成的信號傳導通路幾乎總是處在激活的狀態，導致新的血管持續生成[30]。腫瘤的新生血管因基底膜異常、周細胞連接疏松或缺失，表現為易滲漏、形態扭曲、管壁擴張成囊狀改變等特點[29]。而新生的血管常常來自已經存在的血管發出的分支，使血管和淋巴管網絡更加復雜扭曲且易發生交聯[31]。在腫瘤發展的整個階段，血管和淋巴管網絡扮演著不同的角色，主要通過以下兩種途徑幫助腫瘤細胞進行逃避免疫：淋巴結微環境直接削弱或消除免疫細胞的正常功能[32-33]；血管內皮細胞的重塑則間接地影響免疫細胞進入交通淋巴結，例如，髓源性抑制細胞（MDSCs）和幼稚的樹突細胞DCs在前哨淋巴結中可以抑制T細胞的正常功能[31]。當轉移的腫瘤細胞進入到異常的環境，CD4+T和CD8+T細胞可以幫助腫瘤細胞逃避宿主免疫系統的監視[32]。抑制腫瘤血管生成可以抑制腫瘤生長和轉移，抗血管生成的靶向治療已經成為腫瘤治療研究中的熱點，且已經取得很好的臨床療效。

3 腫瘤微環境中的細胞外基質

細胞外基質（ECM）這一特定的組織，由膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白、蛋白多糖、透明質酸等相互交聯構成，維持了ECM的機械張力，參與調節各種細胞的活動[34]。腫瘤ECM是一個動態復雜的環境，其具備生物物理、生物化學的屬性，包含所有的細胞因子、生長因子、趨化因子和由基質細胞和腫瘤細胞所分泌的激素，這些因子都可與細胞膜表面受體結合激活細胞內下游信號通路調控包括代謝在內的各種細胞生物學行為，促進腫瘤進展[35-36]。研究表明，ECM異質性對于控制細胞侵襲行為和決定轉移效率至關重要[37]。一旦ECM被蛋白酶水解，ECM被破壞并被重塑，其中基質金屬蛋白酶（MMPs）發揮調節作用，參與生長信號轉導、抑制細胞凋亡和新生血管生成、降解ECM等，促進腫瘤的侵襲和轉移，形成適應腫瘤生長擴散的微環境[37]。

4 物理因素

4.1 酸性pH

腫瘤細胞的生長伴隨大量酸性代謝產物的形成[38]。即使在氧氣水平正常的情況下，腫瘤細胞通過有氧糖酵解途徑產生了大量的質子將直接引起腫瘤微環境pH值降低[39-43]。在這個過程中，產生了豐富的代謝產物可以供腫瘤細胞合成生物大分子[43]。但不是所有的腫瘤細胞中都存在大量質子，其中慢性缺氧和血管功能異常的組織相對缺乏足夠的質子清除阻礙，其中慢性缺氧和血管功能異常的組織缺乏足夠的質子清除途徑，從而創造一個pH值低于0.5的酸性微環境[41]。腫瘤微環境因有氧糖酵解和不良的血管灌注呈現典型的酸性環境，同時酸性環境使腫瘤細胞更具有生長優勢[39]。酸性pH值可以通過降低腫瘤細胞對化療藥物的攝取降低化療效果[42]。癌細胞擁有在酸性條件下維持細胞內pH值所必需的所有酶體系[39，41]，高濃度的酶在腫瘤細胞生長、血管生成、侵襲和轉移中起關鍵作用[40]。

4.2 乏氧

乏氧是腫瘤微環境的一個特征，有研究表明，腫瘤組織生存和生長的基礎是對缺氧環境的適應[44]。據估計，50%～60%的實體腫瘤中包含乏氧區域，腫瘤組織的氧分壓較正常組織明顯降低，這是由于氧氣輸送和氧氣消耗過程之間的不平衡造成的[45]。在腫瘤微環境中，由于腫瘤血管結構的異常，使氧氣在輸送過程中損失，膨脹的毛細血管造成血流緩慢更會導致氧氣供應不足[46]。缺氧誘導因子（HIF）是腫瘤細胞在乏氧條件下調控基因表達的關鍵轉錄因子之一，通過激活下游靶基因協調控制細胞應答使腫瘤細胞適應缺氧環境，參與了腫瘤細胞代謝、腫瘤新生血管形成、紅細胞生成、腫瘤細胞分化、腫瘤細胞浸潤等過程，最終導致腫瘤生長增殖、侵襲轉移[47-48]。HIF-α亞基是功能性亞單位，在常氧條件下，脯氨酰羥化酶使用氧作為底物，羥化修飾HIF-1α和HIF-2α后與pVHL蛋白結合，經泛素蛋白酶途徑降解[47]。而在缺氧條件下，PHD活性受到抑制，導致HIF-1α羥化受阻，穩定并增多向核內移動，與HIF-1β結合形成HIF-1二聚體[49]，從而引起一系列靶基因如血管內皮生長因子（VEGF）、促紅細胞生成素（EPO）的表達增強，促進腫瘤的發生發展。有相關實驗研究表明，腫瘤細胞中HIF的過度表達能促進腫瘤轉移，而失活的HIF則可以降低腫瘤轉移的潛在風險[50]。臨床上，原發腫瘤的免疫組化結果顯示，HIF-1高表達與婦科腫瘤、胰腺癌、食管癌、肺癌和前列腺癌的轉移有關[51]。而原發腫瘤中HIF-2α的高表達也常常伴有小細胞肺癌和乳腺癌的遠處轉移[45]。此外，增加HIF表達往往會導致癌癥患者病死率增加。乏氧條件下，已知HIF所調控的下游基因超過70種，其中大多與腫瘤的發生發展密切相關，共同參與了腫瘤細胞的侵襲和遷移、內滲和外滲、遠處轉移部位微環境的建立等過程，從而影響遠處轉移腫瘤細胞的存活和生長[48，52]。

4.3 腫瘤組織間液壓力

在正常組織中，間質液體壓力（interstitial fluid pressure，IFP）接近于0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而在人類和動物腫瘤組織中IFP都有不同程度的升高，其主要原因是淋巴管和腫瘤血管功能的異常[53]。在有限的空間內，異常增生的腫瘤細胞對淋巴管和血管造成了機械性擠壓，致使淋巴液引流障礙及血液流動受阻，造成有功能的淋巴管數量減少及血管結構的異常[54]。正常淋巴網絡功能的維持依靠淋巴管對多余組織間液的引流，而在腫瘤組織中，有功能的淋巴管數量減少導致組織間隙內多余的血漿蛋白和液體不能排出[55]。血管結構異常主要表現為血管通透性增高，分子產生無選擇性滲透，進而導致血管內的靜水壓及膠體滲透壓變得幾乎和血管外相等，其中透壁壓力差的減小降低了腫瘤血管間血流的對流作用[53]。腫瘤血管的高通透性還可導致微血管壓力（micro-vessel pressure，MVP）升高，造成腫瘤血管在上游和下游壓力差消失，從而使血流處于靜止狀態，影響化療藥物向腫瘤細胞的運輸，大幅降低了化療藥物的抗腫瘤作用。腫瘤血管通透性增高，大量等滲離子流到組織間隙，增加了血細胞比容，使血液更黏稠，進一步降低了血管灌注。同時腫瘤血管滲漏到正常組織的間質液體能夠攜帶血管生成因子、淋巴管生成因子及腫瘤細胞，從而增加腫瘤的侵襲性[54]。因此，在大多數實體腫瘤中，IFP均有升高，然后在腫瘤周邊或周圍正常組織中急劇下降[56]。

5 結論

正常細胞與其周圍的組織環境之間存在動態平衡，而腫瘤發生發展則是打破了這一平衡的結果。腫瘤細胞及其周圍環境的相互作用可促進腫瘤的生長、侵襲和轉移。筆者認為在腫瘤發生、發展的過程中，腫瘤微環境中的細胞因子、蛋白酶或受體等的相互作用促進腫瘤新生血管生成、腫瘤細胞免疫逃逸，均能影響腫瘤的侵襲和轉移。認識腫瘤微環境中不同組成成分在腫瘤的侵襲、轉移中發揮的作用對腫瘤的防治至關重要。雖然目前基于腫瘤微環境中存在眾多靶點，多種靶向治療的開展已獲得廣泛認可，但針對多個微環境基質細胞的協同治療和挑選出最關鍵的分子靶點可能是今后研究的方向。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：張瑜杰）