不同孕期Nesfatin—1、C—反應蛋白及血清鐵蛋白水平差異及與妊娠期糖尿病的關系

姜海英 左金玲 桑雪梅 王茜 趙競

[摘要] 目的 探討不同孕期攝食抑制因子（Nesfatin-1）、C-反應蛋白（CRP）及血清鐵蛋白（SF）水平及其與妊娠期糖尿病（GDM）的關系。 方法 選取2015年6月～2017年1月在河北省唐山市婦幼保健院建檔并行孕早期（11～13周）檢查的103例孕婦作為研究對象，根據孕中期葡萄糖耐量試驗糖代謝正常是否分為試驗組（47例）和對照組（56例）。對兩組患者孕中期一般情況（包括年齡、孕齡、體重指數、空腹血糖、空腹胰島素）、孕早期和孕中期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平進行比較，采用Logistic回歸對GDM的相關因素進行分析。 結果 兩組孕中期年齡、孕齡、體重指數比較，差異無統計學意義（P > 0.05），試驗組空腹血糖及空腹胰島素水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。試驗組孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。試驗組孕中期血清上述指標水平均高于孕早期，差異有統計學意義（P < 0.05）；對照組孕中期上述指標水平與孕早期比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。Logistic多因素回歸分析顯示，空腹血糖、空腹胰島素及血清Nesfatin-1、CRP及SF是GDM發生的危險因素（P < 0.05）。 結論 血清Nesfatin-1、CRP及SF異常表達是GDM發生的危險因素，且在孕早期GDM患者血清Nesfatin-1、CRP及SF較正常孕婦已有升高，通過其水平檢測有利于早期發現GDM，使患者血糖得到有效控制，對改善妊娠結局具有重要意義。

[關鍵詞] 妊娠期糖尿病；Nesfatin-1；C-反應蛋白；血清鐵蛋白

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0098-05

Difference on the levels of Nesfatin-1， C-reactive protein and serum ferritin in different gestational periods in patiens with gestational diabetes mellitus and their relationship

JIANG Haiying ZUO Jinling SANG Xuemei WANG Qian ZHAO Jing

Department of Gynaceology and Obstetrics， Maternal and Child Health Hospital of Tangshan， Heibei Province， TangShan 063000， China

[Abstract] Objective To investigate the levels of Nesfatin-1， C-reactive protein （CRP） and serum ferritin （SF） of different gestational periods in patients with gestational diabetes mellitus （GDM） and their relationship. Methods From June 2015 to January 2017， 103 patients in early pregnancy built profile and examined in Maternal and Child Health Hospital of Tangshan were selected as research objects and divided into the test group （47 cases） and the control group （56 cases） by the oral glucose tolerance test. The general conditions （includes age， gestational weeks， BMI， fasting blood glucose and fasting insulin） in middle pregnancy between the two groups were compared and the levels of Nesfatin-1， CRP and SF in the early and middle pregnancy between the two groups were compared. The logistic regression analysis was used to analyze the related factors of GDM. Results There were no statistically significant differences in the age， gestational weeks and BMI between the two groups in the middle pregnancy （P > 0.05）. The fasting blood glucose and fasting insulin in the test group were higher than those of control group， with statistically significant differences（P < 0.05）. In the early and middle pregnancy， the levels of Nesfatin-1， CRP and SF in the test group were higher than those of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. In the test group， the indicators above in the middle pregnany were higher than those of early pregnany， with statistically significant differences （P < 0.05）； in the control group， there were no statistically significant differences in the above indicators between the early and middle pregnany （P < 0.05）. The Logistic regressive analysis showed that the fasting blood glucose， fasting insulin， Nesfatin-1，CRP and SF were the risk factors of GDM （P < 0.05）. Conclusion Serum Nesfatin-1， CRP and SF are the risk factors of GDM. In early pregnancy of GDM patients， Nesfatin-1， CRP and SF are higher than those in normal pregnant women and it is helpful for early detection of GDM， so as to control the patients′ blood glucose effectively， which is of great significance to improve the pregnancy outcome.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； Nesfatin-1； C-reactive protein； Serum ferritin

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是婦產科常見疾病，其臨床經過復雜，妊娠過程中可出現流產、早產及產后出血等嚴重并發癥，且可造成胎兒器官發育遲滯、畸形、胎死宮內、新生兒體重過大及高膽紅素血癥等，對孕產婦及圍生兒具有較大危害，已引起臨床廣泛重視[1-2]。早期發現GDM，給予患者及時、有效干預，對降低妊娠期及圍產期母嬰并發癥具有重要意義。葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）是目前診斷糖尿病的金標準，但該檢測手段操作繁瑣，抽血次數較多，患者依從性相對較差，故尋找一種安全、有效、方便的檢測手段診斷GDM成為臨床亟待解決的熱點問題[3]。近年來，隨分子生物學發展，臨床逐漸認識到相關因子在GDM發生、進展中的參與作用，隨之對相關因子與GDM的相關性進行深入研究，并取得了初步成效[4-5]。研究發現，攝食抑制因子（Nesfatin-1）參與糖調節受損及糖尿病發生，并與胰島素抵抗、胰島素水平及糖代謝紊亂密切相關[6]。C-反應蛋白（CRP）是機體急性時相反應中最敏感的炎性因子，其在糖代謝紊亂發生、進展過程中具有積極的參與作用。鐵是維持機體正常生理機能所需的重要元素，有研究指出，由于體內過多鐵元素沉積于胰腺，進而導致P細胞凋亡并出現胰島素抵抗，使糖尿病發生風險顯著增加[7]。血清鐵蛋白（SF）作為鐵的貯存形式，其含量變化起到反映鐵負荷過量或是否缺乏的作用。本研究探討不同孕期Nesfatin-1、CRP及SF水平變化及其與GDM的相關性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年1月在河北省唐山市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）建檔并行孕早期（11～13周）檢查的孕婦103例作為研究對象。年齡24～39歲，平均（31.63±6.82）歲；孕齡11～13周，平均（12.01±0.97）周；初產婦62例，經產婦41例。根據孕中期OGTT試驗糖代謝情況分為試驗組（GDM，47例）和對照組（糖代謝正常，56例）。其中試驗組平均年齡（31.56±5.98）歲；平均孕齡（12.01±0.58）周；體重指數（BMI）（24.61±0.41）kg/m2；初產婦例，經產婦例。對照組年齡（31.86±5.19）歲；孕齡（12.13±0.62）周；BMI為（24.53±0.49）kg/m2；初產婦例，經產婦例。兩組年齡、孕齡、BMI等基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，所有研究對象對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 GDM診斷標準

符合中華醫學會婦產科分會產科學組、中華醫學會圍產醫學分會妊娠合并糖尿病協作組制訂的《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》[8]中相關診斷要求：75 g OGTT試驗，診斷界值為空腹血糖水平>5.1 mmol/L、餐后1 h血糖水平>10 mmol/L、餐后2 h血糖水平>8.5 mmol/L，其中任意一項達標即可診斷為GDM。

1.3 納入及排除標準

納入標準：47例GDM患者符合上述診斷標準；所有受試者納入研究前3個月內均未服用微量元素制劑。排除標準：合并妊娠期高血壓疾病等其他妊娠期特有并發癥；依從性差，孕中期（24～28周）不配合進行再次檢查；失訪、流產；合并心、肝、腎等臟器功能不全或慢性疾病。

1.4 方法

1.4.1 測量方法 孕早期及孕中期采用醫院標準身高、體重測量儀對研究對象身高、體重進行測量，計算BMI[BMI=體重（kg）/身高2（m）]。

1.4.2 血清指標檢測 分別于孕早期、孕中期進行相關指標檢測，研究對象均在禁食12 h后于次日清晨抽取靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min后取上層血清送檢，采用乳膠免疫比濁法檢測血清CRP水平，以化學發光微粒子免疫法檢測SF水平。空腹胰島素以放射免疫分析法檢測，儀器為日立7060全自動生化分析儀（日本日立公司）。以酶聯免疫吸附法檢測血清Nesfatin-1，采用美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀，試劑盒為KL-NES-1-Hu人攝食因子-1檢測試劑盒，具體操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。所用試劑盒均購自廣州萬孚生物技術股份有限公司，采用上海益聯科教設備有限公司GLM——77血糖分析儀測量空腹血糖水平。

1.5 觀察指標

比較兩組孕中期一般情況，包括年齡、孕齡、BMI、空腹血糖、空腹胰島素；比較兩組不同孕期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平；分析Nesfatin-1、CRP、SF與GDM的相關性。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，GDM相關危險因素采用Logistic回歸進行多因素分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦血糖及空腹胰島素水平比較

試驗組空腹血糖和空腹胰島素水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組孕中期血糖及空腹胰島素水平比較（x±s）

注：BMI：體重指數

2.2 兩組血清Nesfatin-1、CRP和SF水平比較

試驗組孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平均高于對照組（P < 0.05）。試驗組孕中期上述指標水平均高于孕早期，差異有統計學意義（P < 0.05）；對照組孕中期上述指標與孕早期比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

表2 兩組血清Nesfatin-1、CRP、SF水平比較（x±s）

注：t1值、P1值：兩組孕早期比較；t2值、P2值：兩組孕中期比較；GDM：妊娠期糖尿病；Nesfatin-1：攝食抑制因子；CRP：C-反應蛋白；SF：血清鐵蛋白

2.3 GDM相關危險因素Logistic多因素回歸分析

具體變量賦值見表3。Logistic回歸分析顯示，空腹血糖、空腹胰島素及血清Nesfatin-1、CRP和SF水平是GDM發生的危險因素（P < 0.05）。見表4。

3 討論

GDM是妊娠期特有的疾病，目前關于其發病因素尚不明確，多認為與年齡、肥胖、不良產科病史及糖尿病家族史等多種因素有關[9]。相關數據顯示，我國GDM發生率為1%～5%，且隨近年生活方式及飲食結構的改變，GDM發病率呈不斷上升趨勢，成為婦產科最常見的妊娠合并癥之一[10-11]。臨床研究發現，GDM可增加流產、早產、感染等發生率，再次妊娠時復發率高達33%～69%，GDM患者血糖雖可在產后恢復正常，但仍有17%～63%產后可發展為2型糖尿病，且遠期心血管系統疾病發生率較高[12]。故早期發現GDM，有效控制患者血糖，是保證胎兒正常發育成長、改善母嬰結局、降低遠近期并發癥的關鍵。

Nesfatin-1是2006年新發現的一種下丘腦攝食調節肽，是核組蛋白2經激素原轉化酶剪切成的片段之一，廣泛分布于腦干、下丘腦各個核團、垂體中樞神經系統、胰腺、胃黏膜等組織中。Nesfatin-1作為一種脂肪因子，與胰島素抵抗及糖代謝具有密切相關性，因此也是反映胰島素功能的重要標志物。有研究發現，糖代謝紊亂、胰島素抵抗等造成機體發生代謝性保護作用，進而致使Nesfatin-1水平顯著升高[13]。徐菁[14]亦指出，GDM患者糖代謝紊亂所致神經內分泌處于應激狀態是致使Nesfatin-1水平升高的重要原因。胰島素抵抗是GDM重要發病機制，研究發現，胰島素分泌不足可對微量元素在人體內平衡產生影響，提示GDM與某些微量元素密切相關[15]。鐵是人體內不可缺少的元素，在維持機體正常生理功能方面發揮著重要作用。SF是鐵的貯存形式，具有強大的結合鐵并貯備鐵的能力，正常情況下SF可保證體內鐵的供應并維持血管蛋白相對穩定。黃聰等[16]研究中指出，SF過度表達可增加糖尿病發生風險，其機制為過多鐵離子可產生大量活性氧，進而導致游離脂肪酸氧化增加，致使肌肉組織對葡萄糖的利用減少，肝臟糖異生隨之增加，最終誘發肝臟介導的胰島素抵抗，引起GDM。此外，鐵超負荷可選擇性滯留于胰島β細胞內，進而對胰島分泌功能產生影響。葉綏艷等[17]研究進一步指出，除SF水平異常表達在GDM發生、進展中具有重要參與作用外，CRP也可作為GDM診斷及病情評估的重要指標。CRP是由肝細胞合成的一種急時相蛋白，在組織損傷或機體受到微生物入侵等炎性刺激時，其水平可在短時間內顯著上升。研究發現，慢性炎性反應參與并促進了GDM發生與發展，相關炎性因子可促進脂肪分解，使游離脂肪酸水平增加，同時能夠改變胰島素受體催化活性，降低自體酪氨酸磷酸化能力，進而干擾胰島素作用，誘發GDM[19-20]。胎盤生乳素、皮質醇等可對胰島素產生拮抗作用，進而致使妊娠期婦女胰島素抵抗呈進行性加重趨勢，并增加CRP的合成和分泌，故GDM發生后患者血清CRP水平可顯著上升。

本研究中，試驗組孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平均高于對照組（P < 0.05），提示GDM患者在孕早期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平已有異常表達趨勢，故早期檢測血清相關因子水平有利于早發現GDM，使患者及時接受治療，對有效控制血糖、降低不良妊娠結局發生率具有重要意義。本研究Logistic多因素回歸結果顯示，空腹血糖、空腹胰島素、血清Nesfatin-1、CRP及SF水平是GDM發生的危險因素，且孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平較孕早期高（P < 0.05），提示血清Nesfatin-1、CRP、SF異常表達參與了GDM的發生和發展，隨疾病進展其水平呈上升趨勢。此外，本研究存在一定不足，如選取樣本量小、未對入選對象隨訪至分娩結束等，故今后仍需擴大樣本量、延長隨訪時間進行深入探討。

綜上所述，血清Nesfatin-1、CRP、SF異常表達是GDM發生的危險因素，且在孕早期GDM患者血清Nesfatin-1、CRP、SF較正常孕婦已有升高，通過其水平檢測有利于早期發現GDM，使患者血糖得到有效控制，對改善妊娠結局具有重要意義。

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（收稿日期：2017-10-27 本文編輯：王 娟）