脂肪乳與丙種球蛋白對因自然殺傷細胞活性升高所致復發性流產患者妊娠結局的影響

岑振考，楊華麗

(東莞市東坑醫院婦產科，廣東 東莞 523450)

復發性流產是指孕婦連續發生2次或者2次以上的自然流產，發生率為2%～5%左右，病因復雜，常見原因可能與染色體異常、內分泌紊亂、遺傳因素、免疫紊亂、生殖道感染、凝血功能、環境等一系列不良因素有關[1-2]。目前臨床還有35%～50%的反復流產者無法確定流產的原因[3]。通過臨床研究發現，外周血NK細胞水平異常升高與流產次數有很大的關聯[4]。經臨床研究，對復發性流產患者靜脈滴注丙球蛋白(IVIG)或脂肪乳，能降低自然殺傷(NK)細胞比例[5]。本文就此來探討有關脂肪乳與IVIG對NK細胞活性升高患者的影響以及NK細胞升高的孕婦使用脂肪乳或IVIG的可行性，為臨床醫療工作提供有效的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年5月來東莞市東坑醫院婦產科治療的279例因NK細胞升高來就診的反復流產者。納入條件：1)孕婦5周開始NK細胞>13%；2)年齡23～37歲；3)有2～4次流產史;4)無食物藥物等過敏史；5)經B超和妊娠檢驗，確診為宮內早孕。排除標準：1)染色體異常、感染、生殖系統異常、內分泌紊亂、遺傳、子宮解剖、胚胎畸形以及凝血功能異常等其他流產因素；2)患者自身抗核抗體(ANA)、抗核糖核蛋白抗體(抗-RNP)、抗-Jo-1抗體(抗-Jo-1)、抗體-Sm抗體(抗-Sm)、抗ScL-70抗體(抗-ScL-70、抗-線例體抗體，任意一項呈陽性患者。將患者按隨機數字表法分為IVIG組95例、脂肪乳組101例，另有83例不同意使用脂肪乳和IVIG為對照組。IVIG組患者年齡(27.02±4.09)歲，流產次數(2.24±0.48)次，體質量(52.52±2.63)kg，卵泡刺激素(FSH)(6.37±1.82)U·L-1，黃體生成素(LH)(4.71±2.22)U·L-1；脂肪乳組患者年齡(27.55±4.36)歲，流產次數(2.28±0.50)次，體質量(50.17±2.84)kg， FSH(7.08±2.13)U·L-1， LH為(5.02±2.14)U·L-1；對照組患者年齡(26.77±4.11)歲，流產次數(2.31±0.50)次，體質量(53.14±2.38)kg， FSH(6.23±1.96)U·L-1，LH(5.46±2.03)U·L-1。3組上述基線數據資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

經尿檢及B超確診宮內妊娠后，各組均采用常規保胎治療：每日口服維生素E(安徽國森藥業有限公司生產，規格：100 mg，批號：71012009，) 200 mg·次-1，葉酸(煙臺中洲制藥有限公司生產，批號：20150114)0.8 mg·d-1，肌內注射黃體酮(天津中央藥業有限公司生產，批號：20140209)20 mg·次-1。自孕5周末開始檢查外周血NK細胞，>15%者入組本研究，IVIG組從孕5周開始每周1次靜脈滴注IVIG(山西康寶生物制品有限公司生產，批號：20150402)10 g,滴注至妊娠12周；脂肪乳組從妊娠第5周開始每周1次靜脈滴注體積分數20%脂肪乳(白云山僑光制藥有限公司，批號：20160103)250 mL，滴注止至妊娠12周；對照組采用保守療法，不添加任何藥物。

1.3 觀察指標

1)觀察比較各組妊娠5周和妊娠12周 NK細胞比例。NK細胞檢測及計算方法：抽取患者肘靜脈血2～3 mL,采用密度梯度離心法將淋巴細胞分離，應用雙標記直接免疫熒光流式細胞技術檢測，計算NK細胞(CD3-/CD16+、CD56+細胞)在外周血淋巴細胞中的比例。

2)觀察比較各組妊娠結局及不良反應情況。

3)比較各組妊娠結局：妊娠開始至分娩活嬰為妊娠成功(活產)，B超診斷檢查胚胎發育停止或妊娠期自然流產則視為治療失敗(流產)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 各組治療前后NK細胞比例比較

靜脈滴注脂肪乳或IVIG后，外周血NK細胞比例較靜脈滴注前要低，差異有統計學意義(P<0.05)；IVIG組與脂肪乳組NK細胞比例較對照組同孕周低(P<0.05)；IVIG組與脂肪乳組NK細胞組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；對照組在治療前后外周血NK細胞比例無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

組別n妊娠5周妊娠12周tPIVIG組9522.52±4.6615.81±3.59*3.237<0.05脂肪乳組10122.03±4.2916.03±3.99#4.073<0.05對照組8327.68±4.6821.46±4.821.284>0.05

*P<0.05(t=-4.036)與對照組比較；#P<0.05(t=3.827)與對照組比較。

2.2 各組妊娠結局比較

靜脈滴注脂肪乳或IVIG治療的2組活產率明顯高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 各組妊娠結局比較

*P<0.05(χ2=13.021)與對照組比較；#P<0.05 (χ2=9.837)與對照組比較。

2.3 各組患者不良反應情況

IVIG組中9例患者出現輕微性頭痛，經對癥處理后不良反應癥狀減輕；脂肪乳組中4例患者出現輕度惡心，未經任何方法處理在2 d后緩解。脂肪乳組不良反應發生率為3.96%，明顯低于IVIG組的 9.47%(χ2=10.352，P<0.05)

3 討論

臨床研究[6]發現，RSA患者妊娠時，細胞毒活性相繼增強，外周血NK細胞總數也在明顯增加，免疫殺傷孕婦胚胎，羊水過少，引發孕囊受損或者不規則變形，導致絨毛膜下出血，最終引起孕婦患者停止發育或胚胎發育不良導致流產。

絕大多數NK細胞顯現缺乏CD3因子，但體現CD56抗原。把CD56抗原密度分出來，又對NK細胞進行分類，NK細胞大部分(90%左右)為CD56-,幾乎不顯示NK細胞源性的細胞因子[7]。毒性細胞因子的來源有些是由NK細胞產生的，它對胎盤細胞損傷較為嚴重，阻礙胚胎種植，引起蛻膜壞死[8]。

IVIG對于NK細胞升高導致的復發性流產有明顯的治療作用。IVIG抗異性抗體有多種，它不但能減少外周血NK細胞的數量，降低輔助性T細胞1(Th1)因子的產生，還能抑制自身抗體降低NK細胞的毒性。將IVIG滴入患者外周血后，IVIG立刻結合于NK細胞，阻止NK細胞殺傷功能，維持患者胚胎健康發育[9]。

IVIG存在于人體血液中，也被稱為人體免疫球蛋白，是一種含有抗胎盤滋養層抗原特殊抗體以及抗特殊抗體[10]。孕婦孕前身體抗獨特抗體產生不足與外周血NK細胞毒性與RSA升高時和再次流產有關[11]。有些流產婦女胚胎染色體正常，但懷孕前身體的NK細胞就已經高出之后成功妊娠的婦女。有些繼續妊娠并且胎兒順產的孕婦，在懷孕初期(3～4周)的NK細胞活性會在懷孕5～6周或7～8周有所下降。而流產患者(排除染色體等其他因素)再懷孕(5～6周)時的NK細胞毒性非常高[12]。

臨床上采用靜脈滴注IVIG來治療NK細胞升高引發的流產，雖然療效較好，但是由于是血源性制品，仍然有可能存在血源傳染疾病的風險，而且藥價昂貴，所以臨床使用的范圍很小。脂肪乳是以大豆為基礎組成的水包油型注射液，存在活化免疫系統的功能。脂肪乳較IVIG價格低。除了丙種球蛋白，脂肪乳對身體免疫系統能予以激活，對NK細胞也具有非常好的療效，可增加妊娠成功率并能維持胚胎存活。

本研究結果顯示，IVIG組與脂肪組患者的妊娠活產率均明顯高于對照組(P<0.05)，IVIG組與脂肪乳組妊娠活產率比較差異無統計學意義；IVIG組與脂肪乳組的NK細胞比例變化均差異無統計學意義，但脂肪乳組患者的不良反應低于IVIG組?？梢娭救樵谂R床應用更具有安全性，同時能夠達到IVIG的療效。脂肪乳不是血制品，滴注脂肪乳時，最好選擇豐盈度好、有彈性、粗、直的血管以及便于活動的位置。由于脂肪乳是由大豆油經注射用卵磷脂乳加注射用甘油制成的乳狀液體，滴注時速度不能快。

綜上所述，臨床上脂肪乳的使用要比IVIG安全，而且脂肪乳價格相對低廉，但脂肪乳的臨床療效還需更多的臨床實踐及研究證實。

參考文獻：

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