恩度持續泵注聯合GP化療方案治療晚期肺鱗癌臨床觀察

吳芳，王小慧，陳麗，盧致輝，紀巧

肺癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，在我國所有惡性腫瘤致死率中位居首位，且近年來發病率逐漸提高。肺癌患者中大多為非小細胞肺癌，約30%患者病理確診為鱗癌。病因尚不明確，目前認為與長期吸煙、慢性肺部感染及遺傳等因素均關系密切[1]。由于缺乏特異性臨床表現，70%以上患者確診后多已發展為中晚期，錯失了最佳手術時機，且靶向治療效果不如腺癌。以吉西他濱與順鉑聯合的GP化療方案是本病的主要治療手段，但化療不良反應大。表皮生長因子與肺癌的關系已得到共識，恩度可有效抑制新生血管生成，以往多采用短期滴注3～4 h的方案，但半衰期只有10 h左右，導致其血藥濃度并不穩定[2]。我們采用恩度持續泵注聯合GP化療方案治療效果顯著。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2014年1月～2016年1月因晚期肺鱗癌于本院就診的50例患者納入研究，隨機數據表法分組。對照組25例，男17例，女8例，年齡37～74歲，平均（64.62±9.76）歲，吸煙史14例。分期：ⅢB期10例，Ⅳ期15例；觀察組男18例，女7例，年齡34～75歲，平均（64.13±9.49）歲。分期：ⅢB期11例，Ⅳ期14例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。診斷及分型標準參照《臨床腫瘤內科手冊》[3]：長期刺激性干咳，胸悶胸痛，咳痰，肺部感染反復發作，胸部CT檢查提示肺部占位，均行病理確診鱗癌。納入標準：①確診晚期肺鱗癌，以往未行化療干預，目前KPS評分≥60分并知情同意者；②無手術治療指針，預計生存期≥6個月者；③經醫學倫理會審核者。排除標準：①肝腎功能、造血功能嚴重障礙者；②伴有肺部感染、COPD等肺部疾病者。

1.2 治療方法 對照組：單純采用GP化療，第1、8天，1 000 mg/m2劑量吉西他濱（江蘇豪森，200 mg/支，批號20131209）配伍100 ml規格0.9%生理鹽水靜滴30 min。第1天，85 mg/m2劑量的奈達鉑（南京先聲東元制藥，10 mg/支，批號20130913）靜滴，21天為1個周期，治療2個周期。化療前常規口服20 mg地塞米松，1天2次，連用3 d，化療前30 min靜推西咪替丁300 mg，苯海拉明50 mg，注意水化以免腎臟損傷，21 d為1個周期，治療3個周期，術后3個月比較療效。觀察組：在對照組基礎上聯合恩度（山東先聲麥得津，3 mg/支，批號20131108），15 mg/m2劑量24 h微量微泵，持續7 d，療程結束后下周期繼續用藥，兩組均治療2個周期。

1.3 觀察指標 比較兩組臨床療效，根據實體瘤Resist療效評價標準（2009年），分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），CR+PR總和為有效例數，PD以外例數均納入總獲益率[4]；比較不良反應情況，分級按2009年WHO標準分為0～Ⅳ度；比較兩組患者OS及TTP例數，其中OS為患者自接受化療開始到死亡的時間，TTP為化療開始到病情進展的時間；比較兩組不良反應情況，按2009年WHO標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件包對數據進行處理分析。計量資料用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組CR、PR、SD、PD例數分別0、9、7、9例，總有效率36.00%，總獲益率64.00%。觀察組分別0、10、7、4例，總有效率為40.00%，總獲益率84.00%，組間比較無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table1 Comparison of the clinical efficacy of two groups

2.2 兩組中位OS及TTP比較 組間比較顯示，觀察組患者中位OS、中位TTP均大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中位OS及TTP比較（x±s，個月）Table 2 Comparison of two groups of medium OS and TTP(x±s,month)

2.3 兩組不良反應比較 治療過程中兩組患者惡心嘔吐、肝功能損傷、血液系統毒性及心臟毒性等不良反應發生率比較差異無統計學意義；兩組各不良反應Ⅲ+Ⅳ度的發生率比較差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組不良反應比較Table3 Comparison of two groups of adversereactions

3 討論

肺癌是臨床上發病率最高的惡性腫瘤之一，每年確診的肺癌2 000萬，大多患者確診時已為晚期，預后差，僅不足20%的患者生存時間超過5年[5]。分子靶向治療的應用引領了肺癌治療的變革，使其生存時間明顯延長，但對于和吸煙相關的肺癌亞型肺鱗癌而言，該治療手段效果有限。對于此類患者而言以鉑類為基礎的聯合化療方案仍是主要治療手段。

研究表明，新生血管生成在腫瘤增殖、生長過程中發揮著重要作用，腫瘤生長依賴于新生血管的建立，新生血管是腫瘤細胞獲取養分的通道，并且提高腫瘤細胞向遠處轉移的能力。血管內皮生長因子（VEGF）在新生血管形成中發揮著關鍵作用，因此通過抑制VEGF水平以抗腫瘤已經成為臨床治療的新思路，且療效得到多項研究證實。恩度是我國在該領域研制而成的首個血管內皮抑制素，可有效抑制腫瘤新生血管形成，使腫瘤細胞營養供應遭到阻斷，并可使癌細胞調亡過程加速[6]。GP化療方案是目前晚期肺鱗癌的常用治療手段，但目前有關恩度泵聯合GP方案的相關報道較少。恩度可有效抑制新生血管生成，既往多采用靜滴治療，但間斷性用藥可使血藥濃度波動較大，并不能形成持續有效抑制[7]。有研究提出，采用傳統短程靜滴治療時療效不如微型滲透泵持續給藥，采用靜脈微泵可使藥物活性明顯提高[8]。靜脈輸注可通過對滴速的調節，使恩度在短期內達到有效濃度而實現腫瘤抑制作用。但持續微泵保證了滴速穩定性，有效維持了血藥濃度且作用更持久。有研究發現，靜脈微泵治療時骨髓抑制、心臟毒性等不良反應發生率明顯低于常規靜滴治療[9]。

本研究對照組采用GP方案，觀察組則聯合恩度持續泵注，結果顯示觀察組有效率40.00%，總獲益率84.00%，對照組則分別為36.00%及64.00%，組間比較差異無統計學意義；觀察組中位OS及TTP均大于對照組，提示恩度的聯合應用可有效延長生存時間；本研究還對不良反應進行觀察，兩組不良反應均主要表現為惡心嘔吐、肝功能損傷、血液系統毒性及心臟毒性，但發生率組間比較差異均無統計學意義。筆者認為臨床總獲益率及不良反應比較無顯著差異，該結論可能與本研究樣本量較小有關，有待于日后更大樣本研究的證實。綜上，筆者認為恩度持續泵注聯合GP化療方案治療晚期肺鱗癌效果顯著，值得推廣。

參考文獻

[1] 王慶鋒.胸腔鏡手術治療肺癌的臨床分析[J].當代醫學,2014,20(27):62-63.

[2] 余婷婷,徐細明,陳彪.恩度聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌療效及安全性的Met a分析，中華臨床醫師雜志,2013,7(9):3943-3945.

[3] 孫燕,石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].5版.北京:人民衛生出版社,2007:476-491.

[4] 周媛,時秀菊,馬霞.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察及護理[J].實用臨床醫藥雜志,2014,18(22):38-40.

[5] 涂建仁,黃淑娟,王美鑑.重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治療晚期非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床療效[J].實用癌癥雜志,2014,29(12):1592-1594.

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[7] 高志強,韓寶惠.新型抗血管生成藥物在非小細胞肺癌中的作用[J].中國肺癌雜志,2014,11(3):465.

[8] 王志東,田曉彩,劉蒸生.恩度聯合化療一線治療老年晚期肺鱗癌的臨床研究[J].中國當代醫藥,2012,19(19):11-13.

[9] 黃作超,劉怡,曾春生.康萊特聯合吉西他濱、順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性評價[J].當代醫學,2017,23(27):71-72.