方劑“從腸道菌群論治”的理論與實踐＊

丁佳敏，張 競，肖明明，柴 欣，楊 靜，王躍飛＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室 天津 300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心 天津 300457）

方劑的化學形式復雜，闡明其疾病治療作用及機制是中藥現(xiàn)代化研究的關鍵問題。現(xiàn)階段，研究人員聚焦方劑“血中移行成分”研究其藥效物質和作用機制，然而，腸道中未吸收的成分未引起研究人員的重視。近年來，大量文獻報道了腸道菌群對人類健康起著不可或缺的作用[1-4]，而方劑在腸道中未被吸收的成分可以通過對腸道菌群的調控來發(fā)揮疾病治療作用。為此，本文提出了方劑“從腸道菌群論治”的觀點（簡稱“從菌論治”）及“中藥腸中移行成分”的概念，從而更加全面的理解方劑的治療作用和機制。

1 “從菌論治”的理論基礎

人腸道內(nèi)寄居著種類繁多的微生物，包括細菌、真菌等，這些微生物被統(tǒng)稱為腸道菌群[1,2]。腸道菌群既對宿主所攝入的營養(yǎng)物質做出響應，幫助宿主消化食物，同時也根據(jù)宿主的狀態(tài)做出調整[2-4]。因此，腸道微生物又被認為是人體內(nèi)一個“虛擬器官”[5]。腸道菌群的基因組信息總和被稱為“腸道元基因組”（Gut Metagenome），是影響人類健康的“人類第二基因組”[6]。隨著對腸道微生物研究的深入，人們逐漸意識到腸道微生物對人體的重要性。腸道菌群作為最復雜、最重要的微生態(tài)系統(tǒng)之一，經(jīng)過長期的協(xié)同進化與宿主形成了緊密的共生關系，為宿主提供了不具備的酶和生化代謝途徑，參與宿主物質和能量代謝，刺激人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育，抵御外來致病菌的定植[7,8]。

菌群廣泛存在于人體消化道中，不同區(qū)段的消化道中優(yōu)勢菌群的種類和豐度存在較大差異。食道中優(yōu)勢菌群包括普氏菌屬、鏈球菌屬等，當菌群失調時梭菌屬、克雷伯桿菌屬、沙雷氏菌屬相對豐度增加，并伴隨食道炎、食道癌等疾病的發(fā)生[9]。胃中寄居著變形菌門、擬桿菌門、厚壁菌門等微生物，當菌群失調時，幽門螺旋桿菌等致病菌豐度增加，易引起胃炎、胃癌、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等疾病[10,11]；健康人群十二指腸寄居著豐度較高的藍藻菌門和放線菌門微生物，它們對維持菌群平衡有著重要作用[12]。小腸中菌群的主要功能是參與食物的代謝及免疫調節(jié)，小腸結腸炎耶爾森菌是一種食源性的致病菌，可致回腸炎、闌尾炎、結節(jié)性紅斑、關節(jié)炎等疾病[13,14]；回腸末端以乳酸桿菌目、梭菌目、博維斯鏈球菌屬、韋永氏球菌屬、擬桿菌屬等菌群為主[12]。大腸中的優(yōu)勢菌為擬桿菌屬、毛螺菌科、疣微菌科、梭菌目、普雷沃氏菌科、乳酸菌科等[15]；直結腸癌患者與正常人的腸道菌群存在明顯差異，其中擬桿菌屬、梭桿菌屬、脆弱擬桿菌、鏈球菌、硫酸還原菌等與結直腸癌的發(fā)生相關[16]。回盲瓣遠側是腸道微生物聚居區(qū)域[17]，具有豐富的代謝酶，能夠產(chǎn)生對人體有益的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸等，并參與食物及藥物的代謝[18]。

腸道菌群處于平衡時，人體的消化、代謝以及免疫系統(tǒng)等處于平衡狀態(tài)。當腸道菌群平衡被體內(nèi)外各種因素破壞并超出人體的調節(jié)能力時，則會影響人體正常的生理功能，嚴重時導致疾病的發(fā)生。相關文獻報道，腸道菌群失衡主要導致消化系統(tǒng)疾病[19]、免疫系統(tǒng)疾病[20]、心腦血管系統(tǒng)疾病[21]、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[22]等。腸道菌群與人體的健康和疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關，通過對人體腸道菌群的深入研究，以腸道菌群為作用靶點，以藥物成分直接或間接干預腸道菌群，是“從菌論治”的核心內(nèi)容，也是治療疾病的重要突破口和研究方向。

中醫(yī)理論博大精深，從該角度探討腸道菌群，不僅可以幫助人類揭開腸道菌群的神秘面紗，又可幫助人類了解更多疾病的發(fā)病機理。腸道菌群研究與中醫(yī)理論密切相關[23]。隨著人們對腸道微生態(tài)的關注和深入研究，中醫(yī)理論與腸道菌群的本質關系被逐漸揭示。首先，兩者均詮釋天人相應的整體觀：中醫(yī)學以“整體觀”為理論特點，認為“人與天地相參”、“天人合一”[24]，不但指出了人體是一個有機整體，而且闡述了人和自然也是不可分割的整體；腸道菌群與機體是互為宿主的共生關系，是腸內(nèi)環(huán)境與生命體間的統(tǒng)一體。腸道菌群廣泛的分布在人體腸道中，為人體提供必要的代謝酶及活性分子，參與免疫應答，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)等，同時人體腸道為菌群提供住所和營養(yǎng)，因此人體和腸道菌群相輔相成，互利共生。中醫(yī)常用“陰陽平衡”理論解釋人類健康與疾病的轉變關系[25]，“陰”與“陽”始終處于此消彼長的運動變化之中，陰陽失衡會導致許多疾病的發(fā)生[26]；腸道菌群與宿主細胞、環(huán)境與腸道菌群的關系也是對立統(tǒng)一的，具有不同層次、不同環(huán)節(jié)的立體交叉的網(wǎng)絡平衡，是物質、能量、信息流的動態(tài)平衡。腸道菌群之間的平衡體現(xiàn)在不同種類微生物之間的動態(tài)平衡，腸道菌群的失調會導致疾病的發(fā)生和發(fā)展[27,28]。再者，中醫(yī)學“正邪交爭”的致病機理在腸道菌群的研究中得到體現(xiàn)和證實[29]。中醫(yī)認為“正氣”是人體對環(huán)境的適應、抵抗以及恢復能力，而一切致病因素皆歸為“邪氣”。“正氣存內(nèi)，邪不可干”是闡述人體正氣旺盛，邪氣不易侵入[30]。“邪之所湊，其氣必虛”是闡述人體抵抗與防御能力變?nèi)鯐r，邪氣容易侵入，從而導致疾病的產(chǎn)生[31]。中醫(yī)的“扶正祛邪”是根據(jù)正邪交爭“致病”理論提出的“治病”理論。腸道菌群中既存在乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌群，也存在沙門菌、大腸桿菌等有害菌，有益菌可看作是“正氣”，有害菌可看作“邪氣”，正常情況下，人體腸道菌群數(shù)量、結構保持相對平衡，“正邪”相互制約和拮抗，維持人體的健康狀態(tài)。而當有害菌大量定植，“正不壓邪”時，人體疾病便會應時而生。此外，中醫(yī)認為脾胃乃氣血生化之源，主消化，而腸道菌群亦產(chǎn)生各種酶及小分子促進人體消化和吸收。

盡管腸道菌群的相關理論和中醫(yī)基礎理論是基于不同理論和實踐背景提出的，但是兩者在疾病的“致病”機理和“治病”原則方面具有高度的統(tǒng)一性，為“從菌論治”奠定了理論基礎。

2 “中藥腸中移行成分”概念的提出

方劑的給藥形式多為口服，其主要化學成分可直接進入人體消化道，一部分化學成分在消化道中以原型或代謝物的形式被吸收入血，經(jīng)血液循環(huán)到達靶器官發(fā)揮作用。王喜軍教授等國內(nèi)知名專家基于中藥口服后經(jīng)消化道吸收入血這一過程提出了“中藥血清藥物化學”、“中藥血中移行成分”等研究思路和方法，為揭示中藥藥效物質做出了重要貢獻[32]。目前，人們認為吸收入血的中藥成分是中藥發(fā)揮疾病治療作用的重要物質基礎，這些有效成分以血液系統(tǒng)為媒介輸送至作用部位，從而產(chǎn)生藥效。研究人員通常采用有機溶劑萃取法、超濾法、有機溶劑沉淀蛋白法等方法除去血清中的干擾成分，使“血中移行成分”得到富集，然后綜合運用高效液相色譜法、氣相色譜法、液質聯(lián)用法、氣質聯(lián)用法等現(xiàn)代分析方法，解析中藥的“血中移行成分”。例如，王喜軍等采用“血清藥物化學”的研究方法，構建了灌胃六味地黃丸后大鼠“血中移行成分”的HPLC指紋圖譜，鑒定了11種成分[33]。此外，還有研究者采用“血清藥物化學”的研究方法揭示了渴絡欣膠囊、大黃附子湯、大青葉等的“血中移行成分”[34-36]。

然而大腸內(nèi)容物中大量的未吸收的中藥化學成分并未引起重視，而這些成分對于疾病的治療具有十分重要的意義。筆者認為方劑的“血中移行成分”和“腸中移行成分”是方劑發(fā)揮疾病治療作用的重要物質基礎，如圖1所示。另外，“淋巴液移行成分”[37,38]、“細胞間液移行成分”[39]等也是方劑藥效物質的重要補充。“中藥腸中移行成分”是指中藥口服后在大腸內(nèi)容物中駐留的未被吸收的藥物成分，主要包括中藥中未被人體吸收的初生代謝產(chǎn)物和次生代謝產(chǎn)物、中藥成分經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的未被吸收的代謝產(chǎn)物、吸收入血的中藥成分經(jīng)肝臟代謝后經(jīng)膽汁分泌重新進入并駐留在腸道的成分。“中藥腸中移行成分”作用機制尚未完全闡明。目前，研究者推測“中藥腸中移行成分”可能刺激消化道內(nèi)壁，使其產(chǎn)生免疫應答反應[40]；或是干預和重塑腸道菌群[41]；亦或是刺激腸道菌群，使其分泌生物活性物質，產(chǎn)生生物學效應[42]。研究方劑的“腸中移行成分”，有利于進一步闡釋方劑的藥效物質及作用機制，加速中藥現(xiàn)代化和國際化進程。

3 “中藥腸中移行成分”在“從菌論治”中的應用

“中藥腸中移行成分”可以直接作用于微生物酶代謝系統(tǒng)，或是通過干預免疫應答[40]，調控腸道菌群[41]，達到治療疾病的目的。七味白術散由四君子湯加木香、藿香和葛根組成，對小兒慢性腹瀉、霉菌性腸炎、脾虛濕盛型腹瀉等有較好的治療效果[43]。七味白術散促進雙歧桿菌、乳酸菌、酵母菌等有益菌的增殖，提高酵母酶的活性[44]，酵母菌產(chǎn)生大量B族維生素和氨基酸，促進腸道營養(yǎng)物質的消化及吸收等[45]。SIg A是分泌型免疫球蛋白，是腸道黏膜參與免疫應答的主要效應因子[46]，其通過中和腸道黏膜上的病原體，維持腸道菌群的平衡。火麻仁為藥食同源的中藥，具有抗炎、抗氧化等作用，火麻仁油水混合物可以刺激小鼠腸道黏膜細胞，促進SIg A分泌以維持腸道菌群平衡[47]。補肺健脾顆粒明顯提高小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌和類桿菌的豐度，有利于維持腸道內(nèi)環(huán)境的平衡，增強人體抵抗力[48]。短鏈脂肪酸（SCFA）是由結腸乳酸菌、雙歧桿菌等產(chǎn)生的小分子酸性化合物，能夠調節(jié)血糖、維持電解質平衡、抗炎、抗腫瘤、調節(jié)免疫等[49]。四君子湯具有補氣益氣、健脾的功效，能夠抑制有害菌、促進有益菌增殖，恢復結腸炎大鼠的菌群平衡，促進短鏈脂肪酸的生成[50]。膽堿類物質經(jīng)腸道細菌代謝產(chǎn)生三甲胺（TMA），三甲胺被肝臟中的黃素單氧酶氧化為氧化三甲胺（TMAO），氧化三甲胺增加CD36和SRA的表達，導致膽固醇在細胞內(nèi)的堆積，易引發(fā)心血管疾病[51,52]。白藜蘆醇通過重建腸道菌群，降低體內(nèi)氧化三甲胺濃度，增加膽汁鹽水解酶的活性，降低膽汁鹽的重吸收，刺激膽固醇氧化成膽酸，降低人體患心血管疾病的風險[53,54]。另外，補益類中藥（如黨參）含有皂苷類成分，這些成分可以促進腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的生長，增加腸道中乙酸的含量，抑制有害菌的定植[55]。

圖1 方劑經(jīng)口服治療疾病的作用形式

“中藥腸中移行成分”作為方劑治療疾病的物質基礎之一，通過干預腸道菌群正向調節(jié)有益菌及其代謝產(chǎn)物，降低致病菌豐度及有害代謝產(chǎn)物，恢復人體內(nèi)環(huán)境的“陰陽平衡”，其作用形式如圖2所示。

圖2 “中藥腸中移行成分”的作用形式

早在東晉時期，葛洪在《肘后備急方》記述“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”，即采用人糞便清液治療腹瀉、發(fā)熱患者；明代李時珍《本草綱目》也記載了數(shù)十種以糞便治病的療方，盡管人們并未認識到糞便治療疾病的機制，但已經(jīng)開始運用新鮮糞便、發(fā)酵的糞水等含大量活菌及其代謝產(chǎn)物的物質治療疾病。例如，金汁（健康幼兒的糞便）有退燒、泄肝火之功效[56]；五靈脂（鼯鼠糞便）有通利血脈、散瘀止痛之功效[57]；龍涎香（鯨魚糞便）有行氣活血、散結止痛、利水通淋之功效[58]。“糞菌移植”與“以糞入藥”具有異曲同工之處。近年來，在美國、加拿大、澳大利亞等國家開展了“糞菌移植”的臨床研究。2013年，美國華盛頓正式將糞菌移植（FMT）寫入臨床指南，用于指導復發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染的臨床治療[59]。截至2014年，全球已有500名患者接受糞菌移植，治愈率高達95%[60]。133例潰瘍性結腸炎患者經(jīng)菌群移植治療后緩解率為30.4%[61]。2013年我國學者張發(fā)明采用菌群移植技術，治愈一例男性重度克羅恩病患者[62]。糞便移植的實質是重建腸道菌群，通過移植健康人體糞便中有益菌及其有益的代謝產(chǎn)物，來增加患者腸道菌群的多樣性，改善人體內(nèi)環(huán)境及各項生理功能。而中藥口服后的“腸中移行成分”通過藥物成分調控腸道菌群達到疾病治療作用。總而言之，無論是中醫(yī)的“從菌論治”，還是西醫(yī)的“糞菌移植”，都是以腸道菌群為靶點治療疾病的方法，“殊途同歸”共同為人類健康服務。

此外，腸道菌群在中藥皂苷、黃酮等糖苷類化合物代謝轉化中也發(fā)揮了重要作用。皂苷和黃酮類化合物在胃腸道中難以直接被吸收，在腸道菌群分泌的代謝酶作用下轉化為苷元吸收入血[63]。芍藥苷口服利用率低，在腸道菌群分泌的β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖酯酶的催化下與腸道中的氨作用生成具有活性的芍藥鹽酸硫胺[64]。另外，烏頭堿等成分經(jīng)腸道菌群發(fā)生脫乙酰基、脫甲基、酯化等反應生成新型的單酯型、雙酯型生物堿[65]。

4 結論

腸道菌群被認為是人體最大的“虛擬器官”，參與人體的消化、代謝、吸收，免疫應答等功能，同時也影響著人體的消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。隨著生命科學的發(fā)展，腸道菌群越來越受到國內(nèi)外研究人員的重視。與此同時，現(xiàn)代中醫(yī)逐步走向世界，為人類健康服務。腸道菌群與中醫(yī)相關理論高度契合，“中藥腸中移行成分”是方劑“從菌論治”的物質基礎，也是對中藥有效成分新的認識。科學闡釋“中藥腸中移行成分”及與腸道菌群相互作用關系是揭示方劑藥效物質和作用機制的重要研究內(nèi)容。

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