黃春林教授談膜性腎病的中醫(yī)治療對(duì)策＊

吳禹池，許 苑，鄒 川＊＊，劉旭生，黃春林

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院腎病科 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院同等學(xué)力申請(qǐng)博士學(xué)位人員 廣州 510405）

膜性腎病（Membranous Nephropathy，MN）是以彌漫性腎小球基底膜增厚伴上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積為特征的一組疾病，可繼發(fā)于自身免疫性疾病、感染、毒物、腫瘤等，亦有部分病例無(wú)確切病因。膜性腎病起病緩慢，以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，60%-80%患者表現(xiàn)為腎病綜合征，部分患者可有鏡下血尿。其自然病程差別較大，約1/3的患者可自發(fā)緩解，但也有30%-40%的患者病情得不到控制，逐漸發(fā)展成為終末期腎臟病[1]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病的治療主要包括基礎(chǔ)治療和免疫抑制劑治療。基礎(chǔ)治療主要是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素AT1受體抑制劑（ARB）；由于單用激素往往無(wú)效，常常聯(lián)合細(xì)胞毒藥物（如環(huán)磷酰胺）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素A、他克莫司）、生物制劑（利妥昔單抗）等免疫抑制劑進(jìn)行治療[2]。MN的治療效果有較大的差異，部分患者持續(xù)不緩解，或緩解后在減藥、停藥過(guò)程中復(fù)發(fā)，是當(dāng)前公認(rèn)的治療難點(diǎn)。

如何運(yùn)用中醫(yī)藥探索突破MN的治療瓶頸，是我們作為現(xiàn)代中醫(yī)腎病專科醫(yī)師應(yīng)該思考的關(guān)鍵問題。針對(duì)這個(gè)問題，廣東省名中醫(yī)、廣東省中醫(yī)院腎病科學(xué)術(shù)帶頭人——黃春林教授基于中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)，結(jié)合自身從事腎病醫(yī)療五十余年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出中醫(yī)藥治療膜性腎病的相應(yīng)對(duì)策和切入點(diǎn)，以啟發(fā)后學(xué)。筆者有幸跟師學(xué)習(xí)，茲總結(jié)如下：

1 中醫(yī)對(duì)膜性腎病的認(rèn)識(shí)

MN的臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿、低蛋白血癥及水腫。從證候角度看，屬于中醫(yī)的“尿濁”、“水腫”范疇。若從水腫去認(rèn)識(shí)該病，其病機(jī)主要是肺、脾、腎、三焦功能失調(diào)。中醫(yī)古籍有大量關(guān)于“水腫”的論述，譬如《素問·水熱穴論》里提到：“水病下為胕腫大腹，上為喘呼不得臥者，標(biāo)本俱病。故肺為喘呼，腎為水腫”；《諸病源候論》曰：“水病無(wú)不由脾腎虛所為，脾腎虛則水妄行，盈溢皮膚而令全身腫滿”；《景岳全書》指出，“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病，蓋水為至陰，故其本在腎；水化于氣，故其表在肺；水惟畏土，故其制在脾”。飲食失節(jié)、外感毒風(fēng)、濕熱浸淫可作為誘因?qū)е路问ㄕ{(diào)、脾失健運(yùn)、腎失開闔、三焦氣化失司，以致水腫發(fā)病。

然而，水腫只是MN的常見癥狀之一，而腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損出現(xiàn)蛋白尿，即所謂“尿濁”，才是MN的核心癥狀。從這個(gè)癥狀去尋求古籍，收獲有限，因?yàn)楣湃怂姷摹澳驖帷保３！叭缑足铩薄ⅰ叭缣椤保赡苁敲谀虻栏腥尽⑸诚傺装Y等疾病導(dǎo)致的病癥。黃春林教授認(rèn)為，蛋白精微隨尿漏出所致的“尿濁”，主要與腎、脾、肝三臟相關(guān)。其理由是：腎為先天之本。《素問·六節(jié)藏象論》：“腎主蟄藏，封藏之本，精之處也。”腎虛不固，封藏失職，精微下泄，而為尿濁；腎虛氣化無(wú)權(quán)，則尿少而為水腫。脾為后天之本。“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”《傅青主女科》曰，可知脾腎相互資生，常常同病，脾腎俱虛。脾亦主津液代謝，且統(tǒng)攝氣血，水液輸布異常，則出現(xiàn)水腫；統(tǒng)攝無(wú)力，則血中之精微下泄而為尿濁。肝主疏泄，調(diào)節(jié)升降出入，協(xié)調(diào)脾胃的健運(yùn)。肝郁不舒，克伐脾土，亦致脾虛，健運(yùn)失司，統(tǒng)攝無(wú)權(quán)；或致氣血循行不暢，滯澀腎絡(luò)，而致腎失固守，精微下泄。

2 中醫(yī)治療膜性腎病的對(duì)策

2.1 控制感染，清除病源

感染是MN患病的重要原因，又是MN復(fù)發(fā)的常見誘因。部分患者表現(xiàn)為反復(fù)感冒、慢性鼻咽炎、扁桃體炎、泌尿道感染，或伴有齲齒、膽囊炎、潰瘍性結(jié)腸炎、盆腔炎等，均可能是潛在的隱性感染灶。黃春林教授指出，治療MN不能只關(guān)注腎臟；通過(guò)詳細(xì)的病史詢問和查體，常可發(fā)現(xiàn)某些可疑的感染長(zhǎng)期存在或反復(fù)發(fā)生。由于其病灶隱匿，炎癥局限，往往無(wú)抗生素應(yīng)用指征，此時(shí)應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)。辨別病邪的屬性，邪在上焦常用銀翹散、敗毒散、銀翹馬勃散等，在中焦則用藿香正氣散、半夏瀉心湯、龍膽瀉肝湯之類；在下焦則常用八正散、桃核承氣湯、五苓散之類。加減時(shí)重點(diǎn)選用具有抗菌、抗炎作用的中藥[3]，如清熱解毒之蒲公英、魚腥草、敗醬草等，疏風(fēng)清熱之金銀花、連翹，清熱燥濕之芩、連、柏，清熱通淋之白花蛇舌草、金錢草、車前草等。由肝炎病毒引起者，解毒清肝且具有抗病毒作用的中藥可優(yōu)先選用，如大黃、虎杖、黃柏等[4][5]；還可選用具有誘生干擾素的藥物，以抑制肝炎病毒的繁殖與釋放，如人參、黃芪、茯苓、白術(shù)、刺五加、余甘子、靈芝等[6-8]。

2.2 控制蛋白尿，誘導(dǎo)緩解

MN是腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積或原位形成，由此激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物，從而損傷足細(xì)胞、基底膜，導(dǎo)致蛋白尿。這種免疫復(fù)合物的出現(xiàn)，與前述各種感染灶的持續(xù)存在、反復(fù)發(fā)作有著密切的關(guān)系。感于此而患于彼，作無(wú)定時(shí)，善行而數(shù)變，符合風(fēng)邪的特性。風(fēng)邪致病，常與寒、濕、暑、燥、熱、毒等邪相合。濕為陰邪，易襲陰位。腎居下焦，是濕邪易犯之處，正如《素問·至真要大論》所言：“濕氣大來(lái)，土之勝也，寒水受邪，腎病生焉”。MN病程長(zhǎng)，免疫復(fù)合物沉積之后膠著難解，符合濕邪的特性。因此，黃春林教授指出，風(fēng)濕擾腎是MN蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵病機(jī)。探索中醫(yī)藥誘導(dǎo)MN緩解、減少尿蛋白的方法，應(yīng)重視祛風(fēng)治濕。

黃教授常常辨證使用防己黃芪湯、麻黃連翹赤小豆湯加減。若風(fēng)濕在表，患者水腫、脈浮，汗出惡風(fēng)，虛象明顯而熱象不顯者，用防己黃芪湯；若風(fēng)邪襲表，濕熱蘊(yùn)郁，表現(xiàn)為水腫、無(wú)汗，咽痛或干、脈浮而數(shù)，則用麻黃連翹赤小豆湯。此外，黃老在加減變化時(shí)亦重視祛風(fēng)濕中藥的應(yīng)用，常用木瓜、桑枝、絡(luò)石藤、海風(fēng)藤、防己、獨(dú)活、秦艽、菝葜、青風(fēng)藤、徐長(zhǎng)卿、豨薟草等。中醫(yī)藥治療MN，在整體辨證的基礎(chǔ)上佐以祛風(fēng)除濕之品，可望緩緩驅(qū)除韃虜。選藥時(shí)可根據(jù)性味、歸經(jīng)、兼夾功效而有所側(cè)重。譬如，熱證明顯者，選擇漢防己、秦艽、豨薟草等辛寒之品；風(fēng)寒夾濕者，選擇獨(dú)活、蠶砂、徐長(zhǎng)卿、木瓜等辛溫之品；風(fēng)濕在下焦，故傾向于選擇歸肝、腎經(jīng)者，如獨(dú)活、漢防己、秦艽、徐長(zhǎng)卿、豨薟草等；風(fēng)濕深入腎絡(luò)，需走竄搜剔之品方能入絡(luò)搜風(fēng)，外達(dá)肌表，故還經(jīng)常加用蘄蛇、烏梢蛇。若需利尿消腫，可選用漢防己、桑枝、五加皮。

這類藥物可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等機(jī)制發(fā)揮類似非特異性抗炎作用[9]。部分祛風(fēng)濕中藥還具有糖皮質(zhì)激素樣作用，如秦皮、秦艽、防己、青風(fēng)藤、五加皮等[10]；甚至有顯著的免疫抑制作用，如雷公藤、昆明山海棠、黃葵等[11]，已被開發(fā)研制成現(xiàn)代劑型，應(yīng)用方便。雷公藤可通過(guò)誘導(dǎo)凋亡、抑制NF-κB、抑制IL-2、影響細(xì)胞周期等多個(gè)作用靶點(diǎn)發(fā)揮免疫抑制作用[12,13]。當(dāng)MN患者對(duì)激素或環(huán)磷酰胺等藥物抵抗或依賴時(shí)，黃教授主張聯(lián)合雷公藤多甙片進(jìn)行治療，常常獲得滿意的誘導(dǎo)和維持緩解的療效。由于雷公藤有抑制性腺的副作用，應(yīng)注意選擇適宜人群并采取相應(yīng)的防治措施。

2.3 鞏固療效，防止復(fù)發(fā)

MN在疾病初發(fā)或病情活動(dòng)之時(shí)，有不同程度的尿蛋白漏出，且有逐漸加重的趨勢(shì)，并發(fā)癥突出，應(yīng)及時(shí)采取祛風(fēng)除濕、清熱利濕兼顧活血化瘀等治法，做到祛邪務(wù)盡。而“邪之所湊，其氣必虛”，可知祛邪之后應(yīng)注意調(diào)攝固本防復(fù)。MN緩解期，雖尿蛋白明顯減少或消失，但患者常常仍有腰膝酸軟、體虛易感、倦怠乏力、舌淡脈細(xì)等脾腎虧虛之證候。黃春林教授認(rèn)為，可從補(bǔ)腎固精、健脾攝精、養(yǎng)肝益腎三法來(lái)恢復(fù)臟腑之氣化，從而有效“塞流”，固其根本。

圖1 尿蛋白定量曲線變化圖

補(bǔ)腎固精：腎氣虧損，陰陽(yáng)兩虛，封藏失司，則致精微泄漏。黃老使用補(bǔ)腎固精之法，強(qiáng)調(diào)陰陽(yáng)并補(bǔ)，常用二仙湯合二至丸、仙芪地黃湯等方劑或選用鹿茸、冬蟲草、肉桂、淫羊藿、仙茅、菟絲子、山萸肉、枸杞子、女貞子、覆盆子、芡實(shí)、桑螵蛸等藥物。

健脾攝精：中土不運(yùn)，清陽(yáng)不升；清濁不分，混而下泄。常效仿李東垣益氣升提之法，用升陽(yáng)益胃湯、補(bǔ)中益氣湯等方劑或選用黃芪、山藥、芡實(shí)、蓮子、人參、黨參、太子參、白術(shù)等以健脾固攝；酌加一二味升發(fā)清陽(yáng)之藥如柴胡、升麻、防風(fēng)等則可增運(yùn)轉(zhuǎn)樞機(jī)、協(xié)調(diào)肝脾之功。

養(yǎng)肝益腎：《張氏醫(yī)通》言：“氣不耗，歸精于腎而為精；精不泄，歸精于肝而化清血。”肝腎同源，養(yǎng)肝益腎可以促進(jìn)精血化生、精微固守。黃老常用左歸丸、地黃丸等方劑化裁或選用女貞子、旱蓮草、地黃、枸杞、山萸肉、靈芝、桑寄生、桑葚子、制首烏等藥物。

3 驗(yàn)案舉例

鄧某，男性，41歲，2017年1月9日初診。患者于2014年9月出現(xiàn)疲乏、小便多泡、雙下肢浮腫，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，服用中藥4個(gè)月未見明顯療效，尿蛋白仍為“3+-4+”。2015年1月15日轉(zhuǎn)診某大學(xué)附屬醫(yī)院，腎活檢診斷為：膜性腎病II期，給予強(qiáng)的松+新賽斯平方案治療2年，尿蛋白由“4+”轉(zhuǎn)為“+”。患者認(rèn)為病已好轉(zhuǎn)，血脂血壓正常，遂自行停藥，不久水腫再發(fā)，尿蛋白再次出現(xiàn)“4+”，定量11.58 g/d。遂來(lái)診。癥見：神疲乏力，泡沫尿，雙下肢輕度浮腫，大便調(diào)。舌淡紅苔微黃，脈沉。證屬脾腎氣虛，濕熱擾腎，治以健脾補(bǔ)腎、清熱祛濕之法，處方：黃芪50 g，黨參、茯苓、仙靈脾、巴戟天、山萸肉、菟絲子、女貞子、靈芝各15 g，芡實(shí)20 g，海螵蛸、浙貝母各15 g，三七片10 g，蒲公英20 g，砂仁5 g，炙甘草10 g。每劑藥煎煮2次，每次水煎取汁約300 mL，于早、晚飯后1小時(shí)服下。其余治療包括厄貝沙坦片（0.05 g/天)，昆仙膠囊（2#，tid）。治療方案基本固定，唯感冒期間略加疏風(fēng)解表。患者堅(jiān)持規(guī)律復(fù)診，至2017年7月，患者精神、胃納正常，水腫消除，尿蛋白已減少至1 g/d以下。繼續(xù)隨訪至2017年12月，病情穩(wěn)定，尿蛋白定量波動(dòng)于0.4-1.1 g·d-1。（圖1）

按：該病例體現(xiàn)了黃春林教授靈活運(yùn)用中醫(yī)藥療法、祛邪與扶正并重治療膜性腎病的思路。患者中年男性，使用激素、環(huán)孢素等免疫抑制劑后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)而尋求中醫(yī)治療。黃老立清熱利濕、祛風(fēng)除濕、健脾補(bǔ)腎養(yǎng)肝之法，但一方多法則可能性味不和、功效不專，故選中成藥昆仙膠囊以祛風(fēng)除濕，抑制異常免疫；而中藥湯劑專以健脾補(bǔ)腎養(yǎng)肝為法，方中黃芪、黨參、炙甘草益氣健脾；仙靈脾、巴戟天、山茱萸、菟絲子、女貞子補(bǔ)腎；山茱萸、女貞子、靈芝養(yǎng)肝；蒲公英苦寒清熱，既解內(nèi)蘊(yùn)之熱毒，又防諸補(bǔ)藥之溫燥。考慮到腎病患者長(zhǎng)期用藥，恐傷其胃，黃老常加海螵蛸、浙貝母以制酸護(hù)胃；春砂仁以行氣消滯。經(jīng)逾半年的中醫(yī)治療，患者病情得到控制，達(dá)到臨床緩解。該病例仍在繼續(xù)治療和隨訪中。

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